Zwanzig Jahre nachdem ein Pilzausbruch die Menschheit befallen und den Planeten verwüstet hat, werden die beiden Überlebenden vor eine Mission gestellt, die alles verändern könnte.
Als sich ein Unbekannter seinem Gelände nähert, stellt der Überlebenskünstler Bill eine unwahrscheinliche Verbindung her. Später suchen Joel und Ellie Bills Rat.
Nachdem sie ihren Truck in Kansas City zurückgelassen haben, versuchen Joel und Ellie zu entkommen, ohne die Aufmerksamkeit eines rachsüchtigen Rebellenführers auf sich zu ziehen.
Bei dem Versuch, den Rebellen zu entkommen, kreuzen sich die Wege von Joel und Ellie mit dem meistgesuchten Mann in Kansas City. Kathleen setzt ihre Jagd fort.
Nachdem sie die Ratschläge der Einheimischen ignoriert haben, begeben sich Joel und Ellie auf der Suche nach den Glühwürmchen - und Tommy - immer tiefer in gefährliches Gebiet.
Ellie kreuzt den Weg einer rachsüchtigen Gruppe von Überlebenden - und zieht die Aufmerksamkeit ihres Anführers auf sich. Der geschwächte Joel sieht sich einer neuen Bedrohung gegenüber.