MORT (Mortal Obligate RNA Transcript), znan i kao ZNF667-AS1 je duga nekodirajuća RNK (lncRNK) intergenskog tipa (lincRNK) koja je specifična za ljude i velike majmune.[3] Transkript MORT-a nastaje u svim vrstama smrtnih ćelija, ali se gubi u velikom dijelu najčešćih ljudskih karcinoma i zato može imati tumorski supresor.
Gen MORT nalazi se na ljudskom hromosomu 19, na položaju 56.989.000–57.007.000 (hg19), unutar skupa gena za cinkove prste (ZNF geni). Gen MORT sastoji se od dva egzona, sa 260, odnosno 1.270 bp, koji su odvojeni sa 16 kbp intronima. Veliki dio drugog MORT-ovog egzona čine dva ponavljajuća elementa – LINE i LTR.[3]
MORT-ov promotor nalazi se u lokusu CpG, koji dijeli sa genom ZNF667; dva gena su u međusobnoj orijentaciji glava - glavi. Uprkos lokaciji gena „MORT“ unutar genskog klastera ZNF, nije homologan nijednom ZNF genu. Iako je gen MORT usmjeren glavom prema ZNF667, s njim se ne preklapa, niti dijeli bilo kakvu antisens homologiju sa ZNF667, pa službeno korišteni simbol ZNF667-AS1 pomalo zavarava.
MORT ima ortologe samo među velikim majmunima: čimpanze, gorile i orangutani, a podaci o ekspresiji RNK pokazuju da je transkript MORT-a eksprimiran u tim vrstama.[3] Dakle, s filogenetske tačke gledišta, MORT je vjerovatno mlađi gen lincRNK, koji se pojavio tokom evolucije velikih majmuna. Moguće je da je dugi životni vijek velikih majmuna zahtijevao evoluciju dodatnih gena sa supresivnom aktivnošću tumora, a takav je primjer i MORT.
MORT se ekprimira u svih 16 normalnih ljudskih tkiva prijavljenih u podacima kompanije Illumina,[4] kao i svim analiziranim linijama ljudskih ćelija in vitro, uz ograničeni životni vijek. Suprotno tome, ekspresija ovog gena gubi se u velikom procentu ljudskih karcinoma i ćelijskih linija karcinoma. Koristeći podatke o ljudskim karcinomima u Atlasu genoma, ekspresija RNK MORT-a i stanje metilacije DNK.procenjeni su u 10 najčešćih i muških i ženskih karcinoma.[5] (ukupno 17 različitih tipova karcinoma, na osnovu TCGA klasifikacije). Analiza pokazuje da se ekspresija genaMORT-a utišava hipermetilacijom DNK njegovog promotornog otoka CpG u većini uzoraka ljudskih tumora u 15 od ovih 17 karcinoma kod ljudi.[3]
Budući da je ćelijska besmrtnost obavezna karakteristika ćelije karcinoma, a MORT je otkriven kao meta epigenetičkog utišavanja, na granici gdje konačni životni vijek ljudskih ćelija prelazi iz smrtne u besmrtnu, MORT-ova epigenetička inaktivacija može stvoriti ćlijsko stanje koje je permisivno za imortalizaciju ćelija i sugerira mogući mehanizam supresije tumora u djelovanju MORT-a. Ako je ovo predviđanje tačno, tada bi epigenetičko utišavanje MORT-a trebalo biti rano prepoznatljiva lezija tokom karcinogeneze kd ljudi; predviđa se da će se pojaviti u premalignim lezijama, gdje su ćelije stekle patološku besmrtnost na putu ka malignoj transformaciji. Zaista, nedavni rad pokazao je da se "MORT" epigenetički utišava i kod DCIS, premaligne lezije invazivnog karcinoma dojke, kao i adenomima debelog crijeva, premaligne lezije adenokarcinoma debelog crijeva.[3] MORT se utišava kod raka grlića maternice i stoga može poslužiti kao neovisni prognostički faktor s niskom ekspresijom, koji može biti povezan sa smanjenim ukupnim preživljavanjem.[6]
Budući da je ćelijska besmrtnost obavezna karakteristika ćelija karcinoma, a MORT je otkriven kao meta epigenetičkog utišavanja na granici gdje konačni životni vijek ljudskih ćelija prelazi iz smrtne u besmrtnu, MORT-ova epigenetička inaktivacija može stvoriti ćelijsko stanje je permisivno za imortalizaciju ćelija i sugerira mogući mehanizam supresije tumora u djelovanju MORT-a.[7] Nadalje, epigenetsko utišavanje MORT-a povezano je sa luminalnim karcinomom dojke, pozitivnim na hormonske receptore, prekomjernom ekspresijom onkogena CCND1 i GATA3mutacijama, ali negativno je u korelaciji sa mutacijama p53.[7] Ukratko, aberantno epigenetičko utišavanje MORT-a posredovano hipermetilacijom DNK javlja se rano, za vrijeme ljudskih karcinogeneza, očigledno se podudarajući s onim kada smrtna ćelija patološki pređe u besmrtnu ćeliju.
Precizna molekulska funkcija MORT-a ostaje zagonetna; međutim, poznato je da se preferirano nalazi u ćelijskoj citoplazmi, a centrifugiranjem diferencijalne gustpće, pokazuje da je obogaćen u frakciji od 100.000 g, koja sadrži polisome, mikrosome, endoplazmatski retikulum i plazmamembranu.[8] Pojačava se dokaz da MORT djeluje kao regulator translacije proteina, putem interakcije s proteinima koji se vežu za RNK.
^"Cancer Facts & Figures"(PDF). Atlanta: American Cancer Society. 2015. Arhivirano s originala(PDF), 17. 1. 2017. Pristupljeno 2. 6. 2021.
^LP, Li RH, Han DM, Zhang XQ, Nian GX, Wu MX, Feng Y, Zhang L, Sun ZG | title = Independent prognostic Factor of low-expressed LncRNA ZNF667-AS1 for cervical cancer and inhibitory function on the proliferation of cervical cancer | journal = European Review for Medical and Pharmacological Sciences | volume = 21 | issue = 23 | pages = 5353–5360 | year = 2017 | pmid = 29243775 | doi = 10.26355/eurrev_201712_13920 }}