Estudio multi-ómico de la disfunción endotelial inducida por sueros urémicos

• Figuer, Andrea ^[1] ; Valera Arévalo, Gemma ^[2] ; Alonso, María Teresa ^[3] ; Santos, Fátima Milhano ^[6] ; Clavaín, Laura ^[4] ; Bodega, Guillermo ^[1] ; Sequera, Patricia de ^[5] ; Ramírez, Rafael ^[1] ; Carracedo null, Julia ^[2] ; Alique, Matilde ^[1]
  1. [1] Universidad de Alcalá

     Universidad de Alcalá

     Alcalá de Henares, España

     
  2. [2] Universidad Complutense de Madrid

     Universidad Complutense de Madrid

     Madrid, España

     
  3. [3] Universidad Autónoma de Madrid

     Universidad Autónoma de Madrid

     Madrid, España

     
  4. [4] Universidad de Salamanca

     Universidad de Salamanca

     Salamanca, España

     
  5. [5] Hospital Infanta Leonor

     Hospital Infanta Leonor

     Madrid, España

     
  6. [6] Universidad Autónoma Madrid

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• Localización: Dianas: revista de dianas terapéuticas, ISSN-e 1886-8746, Vol. 14, Nº. 1, 2025 (Ejemplar dedicado a: Actas del X Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2025)
• Idioma: español
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• Resumen

  • La enfermedad renal crónica (ERC) causa uremia y acumulación de toxinas urémicas en sangre, que contribuyen al deterioro funcional endotelial y al incremento del riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares, que son la principal causa de mortalidad en la ERC. El objetivo de este estudio fue caracterizar los cambios en la expresión génica en un modelo in vitro de disfunción endotelial inducida por sueros urémicos (SU), y analizar los mecanismos biológicos subyacentes. Para ello, se generó un pool de SU procedente de 32 pacientes con ERC en hemodiálisis y se analizaron las toxinas urémicas presentes mediante espectrometría de masas, comparándolas con el suero control (SC) comercial. Células endoteliales (HUVEC) se trataron con 10% de SU o SC durante 72 horas y sus transcritos y los microRNA se analizaron mediante técnicas transcriptómicas. Por último, se realizaron análisis de sobrerrepresentación y un análisis de enriquecimiento de conjuntos génicos para relacionar las alteraciones génicas con funciones celulares. La espectrometría de masas reveló una mayor concentración de toxinas urémicas en SU comparado con SC, principalmente fenil-acetil glutamina, ácido hipúrico e indoxil sulfato. En el endotelio tratado con SU, el análisis RNA-seq reveló el aumento de la expresión de genes relacionados con el estrés del retículo endoplásmico y el mal plegamiento de proteínas, y de genes de respuesta a hipoxia. En contraste, se observó el descenso de la expresión de genes implicados en la proliferación, la señalización por ERK1/2, la síntesis de óxido nítrico, la organización de la matriz extracelular y la angiogénesis. Además, se identificó un incremento de microRNA que regulan negativamente la migración endotelial, la angiogénesis, y la producción de citoquinas proinflamatorias, mientras que los microRNA que disminuyen participan en la regulación de la proliferación y la migración. En conclusión, la uremia produce daño endotelial por diferentes mecanismos, incluyendo la acumulación de proteínas mal plegadas que provocan estrés en el retículo endoplásmico, favoreciendo la inflamación y la apoptosis. Se desregulan los mecanismos de control de la inflamación, del estrés oxidativo y de la funcionalidad endotelial normal como la capacidad de migración, la angiogénesis y la producción de óxido nítrico (vasodilatador). Estas alteraciones contribuyen a la disfunción vascular y se relacionan con un envejecimiento acelerado descrito en pacientes con ERC. Este estudio ofrece nuevas perspectivas para el desarrollo de estrategias terapéuticas que mitiguen el daño endotelial asociado a la ERC.