Resumen de Variantes que mantienen el marco de lectura en el dominio Rod 1 proximal del gen FLNA se asocian con un predominio del fenotipo valvular

Luis Fernández, Jair Antonio Tenorio Castaño, Coral Polo Vaquero, E. Vallespin, M. Palomares Bralo, Sixto García Miñaúr, Fernando Santos Simarro, Pedro Arias Bohigas, Hernan Carnicer, Silvina Giannivelli, Juan Medina, Rosa Pérez Playa, Jorge Solís, Mónica Rodríguez, Alexandra Villagrá Albert, Laura Rodríguez, Julián Nevado Blanco, Victor Martinez-Glez, Karen J. Heath, P. Lapunzina

• español

  Introducción y objetivos La displasia valvular cardiaca ligada al cromosoma X es una cardiopatía congénita rara específica del sexo masculino y caracterizada principalmente por una degeneración mixomatosa de las válvulas auriculoventriculares con consecuencias hemodinámicas variables. Se debe a defectos genéticos en la filamina A (codificada por FLNA), una proteína de unión a actina de expresión ubicua que regula la organización del citoesqueleto. La pérdida de función de la filamina A también se ha asociado con manifestaciones neurológicas y del tejido conectivo a menudo simultáneas, y aparentemente las mutaciones en la primera mitad del dominio Rod 1 expresan el fenotipo cardiaco completo. En esta familia de nueva descripción, se ha contribuido a las correlaciones genotipo-fenotipo previas con un enfoque multidisciplinario.

  Métodos La evaluación cardiológica, dismorfológica y genética de los miembros disponibles se complementó con estudios de la transcripción y de la inactivación del cromosoma X.

  Resultados La nueva mutación de FLNA c.1066-3C>G cosegregaba con un fenotipo cardiaco aparentemente aislado y expresado en los varones, sin que hubiera un sesgo en el patrón de inactivación del cromosoma X en las mujeres portadoras. Esta variante resultó en una deleción dentro del marco de lectura de 8 residuos de aminoácidos cercanos a la región N-terminal de la proteína.

  Conclusiones La pérdida de función parcial y no sometida a impronta del dominio Rod 1 proximal de la filamina A parece ser el mecanismo patogénico de la displasia valvular cardiaca, expresada en algunos casos con manifestaciones extracardiacas.

• English

  Introduction and objectives X-linked cardiac valvular dysplasia is a rare form of male-specific congenital heart defect mainly characterized by myxomatous degeneration of the atrioventricular valves with variable hemodynamic consequences. It is caused by genetic defects in FLNA-encoded filamin A, a widely expressed actin-binding protein that regulates cytoskeleton organization. Filamin A loss of function has also been associated with often concurring neurologic and connective tissue manifestations, with mutations in the first half of the Rod 1 domain apparently expressing the full cardiac phenotype. We contribute to previous genotype-phenotype correlations with a multidisciplinary approach in a newly-described family.

  Methods Cardiologic, dysmorphologic, and genetic evaluation of available members were complemented with transcriptional and X-chromosome inactivation studies.

  Results A novel FLNA mutation c.1066-3C>G cosegregated with a male-expressed, apparently isolated, cardiac phenotype with no skewed X-inactivation pattern in female carriers. This variant was shown to result in an in-frame deletion of 8 amino acid residues near the N-terminal region of the protein.

  Conclusions A nonimprinted, partial loss of function of filamin A proximal Rod 1 domain seems to be the pathogenetic mechanism of cardiac valvular dysplasia, with some cases occasionally expressing associated extracardiac manifestations.