Neurobiological mechanisms involved in the antidepressant and psychotomimetic effects of nmda recptor antagonists: role of the glun2c subunit

• Autores: Mireia Tarrés Gatius
• Directores de la Tesis: Anna Castañé Forn (dir. tes.), Francesc Artigas Pérez (codir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2019
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Francisco Ciruela Alférez (presid.), Jordi Ortiz de Pablo (secret.), Patricia Robledo Montoya (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biomedicina por la Universidad de Barcelona
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Farmacodinámica
      • Mecanismos de acción de los medicamentos
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: TESEO
• Resumen

  • xisten evidencias sobre la implicación del sistema glutamatérgico en la fisiopatología de enfermedades mentales tales como esquizofrenia y trastorno depresivo mayor. Así, los compuestos antagonistas no competitivos del receptor NMDA (NMDA-R) de glutamato como fenciclidlna (PCP) y ketamina evocan efectos parecidos a los de un estado psicótico y agravan los síntomas en pacientes con esquizofrenia. Además, la ketamina también ejerce un efecto antidepresivo rápido y sostenido en el tiempo en pacientes depresivos resistentes a los tratamientos convencionales.

    Una de las hipótesis sobre el mecanismo de acción de estos fármacos es que actuarían sobre neuronas GABAérgicas, bloqueando el efecto lnhibidor de éstas sobre neuronas glutamatérgicas y, en consecuencia, activando circuitos tálamo-corticales. Concretamente en el caso de PCP, estudios de nuestro grupo han demostrado que su acción sería preferenciatmente sobre neuronas GABAérgicas del núcleo reticular del tálamo. Dado que la subunidad GluN2C del NMDA-R se expresa en dicho núcleo talámico, en esta tesis hemos estudiado la posible implicación de la subunidad GluN2C en los efectos psicotomiméticos y antidepresivos inducidos por los antagonistas no competitivos del NMDA-R, bajo la hipótesis de trabajo de que estos efectos serían menores en ausencia de dicha subunidad.

    Así, evaluamos la conducta de los ratones wild-type (WT) y GluN2C knock-out (GluN2CKO) en el campo abierto, en el test de inhibición pre-pulso y en el rotarod tras la administración aguda de PCP, MK-801 o ketamina. También caracterizamos el efecto antidepresivo de ketamina en ratones macho y hembra mediante el test de suspensión por la cola y la liberación de serotonina y glutamato en la corteza prefrontal medial. Además, examinamos el patrón de actividad neuronal inducido por los antagonistas del NMDA-R mediante la expresión del gen c-fos. Finalmente, evaluamos que vías de señalización intracelular podrían estar relacionadas con el efecto antidepresivo de ketamina en rata.

    El tratamiento agudo con MK-801 (0,25 mg/kg), PCP (5 mg/kg) y ketamina (30 mg/kg} indujo efectos psicotomiméticos en ratones WT y GluN2CKO. No obstante, la intensidad del circling (movimiento estereotipado), el número de caídas y el arrastrado de patas traseras (signos de ataxia) fueron significativamente menores en los ratones GluN2CKO, sugiriendo una mejor coordinación motora en ausencia de la subunidad GluN2C. De acuerdo con estos resultados, en los ratones GluN2CKO observamos un mayor tiempo de permanencia en el rotarod en comparación con los ratones WT tras la administración aguda de MK-801 o PCP. Sin embargo, no encontramos diferencias de genotipo en el test de la inhibición pre-pulso, sugiriendo que la subunidad GluN2C no estaría relacionada con la regulación sensoriomotora. La administración de MK-801 y PCP provocó un aumento generalizado de la expresión del gen c-fos en el cerebro de los ratones WT y GluN2CKO, excepto en el cerebelo (crus 1 del lóbulo ansiforme y lóbulo simple cerebelar) y ciertas capas de la corteza motora, dónde se observaron educciones de su expresión. Además, los efectos de reducción de la expresión de c­fos en cerebelo (crus 1 del lóbulo ansiforme) fueron menores en los ratones GluN2CKO, lo que podría contribuir a la mejor coordinación motora observada en estos ratones. Respecto a los efectos antidepresivos, ketamina redució el tiempo de immobilidad en machos y hembras WT y GluN2CKO, sugiriendo que la subunldad GluN2C no está involucrada en la acción antidepresiva de ketamina. Además, ketamina aumentó la liberación de serotonina en la corteza prefrontal en ambos