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Abiraterone

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Abiraterone
Nome IUPAC
(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimetil-17-piridin-3-yl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decaidro-1H-ciclopenta[a]fenantrene-3-ol
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC24H31NO
Massa molecolare (u)349,509
Numero CAS154229-19-3
Numero EINECS810-941-6
Codice ATCL02BX03
PubChem132971
DrugBankDBDB05812
SMILES
CC12CCC(CC1=CCC3C2CCC4(C3CC=C4C5=CN=CC=C5)C)O
Dati farmacologici
Modalità di
somministrazione		orale
Dati farmacocinetici
Legame proteico>99%
MetabolismoCYP3A4 e SULT2A1-mediato
Emivita12 ± 5 ore
Escrezionebiliare 88%, renale 5%
Indicazioni di sicurezza
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Abiraterone è un composto appartenente alla categoria degli antagonisti ormonali, e più precisamente un inibitore della biosintesi di ormoni androgeni, utilizzato nella clinica pratica per il trattamento del cancro alla prostata resistente alla castrazione. Il composto viene spesso commercializzato come abiraterone acetato, un profarmaco. In Italia il farmaco è venduto dalla società farmaceutica Janssen-Cilag International N.V. con il nome commerciale Zytiga nella forma farmaceutica di compresse contenenti 250 mg di principio attivo.

L'Abiraterone è stato approvato dalla US Food and Drug Administration (FDA) nel mese di aprile 2011.[1][2] In Europa l'Agenzia europea per i medicinali (EMA) ne ha autorizzato l'immissione in commercio nel settembre 2011.[3][4]

In Italia è in commercio dal 5 aprile 2013 in classe H/RNRL (Medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, utilizzabili in ambiente ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile) con un prezzo al pubblico di 6354,00€.[5][6]

Farmacodinamica

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Abiraterone è un farmaco orale il cui meccanismo d'azione si basa sulla inibizione degli enzimi responsabili della produzione degli androgeni, come ad esempio il testosterone. Gli androgeni nei soggetti affetti da cancro della prostata sono spesso causa della progressione tumorale. L'effetto antitumorale di abiraterone si esplica mediante il blocco selettivo dell'attività di un enzima, 17α-idrossilasi/C17,20-liasi (CYP17), che viene normalmente espresso ed è necessario per la biosintesi di diversi ormoni androgeni (compresi DHEA e androstenedione) nei tessuti testicolari e surrenali, così come nei tessuti prostatici neoplastici. La sua inibizione determina l'arresto della produzione di testosterone nei tessuti sopracitati.[7] Grazie all'azione di inibizione di CYP17 il livello del testosterone sierico e di altri ormoni androgeni viene ridotto a concentrazioni inferiori a quelle ottenibili con l'impiego dei soli analoghi dell’LHRH od il ricorso all'orchiectomia.

Farmacocinetica

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Dopo la somministrazione per via orale abiraterone viene adeguatamente assorbito dal tratto gastroenterico e la concentrazione plasmatica massima (Cmax) viene generalmente raggiunta entro le 2 ore. L'assunzione con un pasto, particolarmente se ricco di grassi, comporta un notevole e variabile aumento sia dell'area sotto la curva che della Cmax. Per questo motivo l'abiraterone deve essere assunto almeno un'ora prima o, in alternativa, almeno due ore dopo il pasto. Il legame della molecola con le proteine plasmatiche è pari al 99,8%. Il volume apparente di distribuzione è assai ampio (circa 5.630 litri), sottolineando la distribuzione estensiva di abiraterone nei tessuti periferici. Nell'organismo umano l'abiraterone acetato viene prima idrolizzato ad abiraterone, quindi sottoposto a metabolismo, principalmente a livello epatico, tramite reazioni di solfatazione, idrossilazione e ossidazione. Dei 15 diversi metaboliti rilevabili, i principali sono l'abiraterone solfato e N-ossido abiraterone solfato. L'emivita farmacologica del composto è di circa 15 ore. L'eliminazione dall'organismo avviene in gran parte attraverso le feci (88% circa) e solo il 5% attraverso l'emuntorio renale. Nelle feci i principali composti riscontrati sono il composto progenitore (abiraterone acetato) ed il suo derivato idrolizzato (abiraterone) nella misura del 55% e del 22% circa della dose somministrata.

Tossicologia

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Gli studi di tossicità eseguiti sugli animali da laboratorio (in prevalenza ratti), hanno messo in evidenza una marcata riduzione della fertilità e una significativa riduzione del peso degli organi riproduttivi e in generale di quelli sensibili agli ormoni androgeni, compatibilmenbte con la specifica farmacologia di abiraterone. L'abiraterone influenza anche la gravidanza, rivelandosi tossico per lo sviluppo del ratto e comportando una riduzione del peso e della sopravvivenza fetale. Inoltre sono stati osservati effetti lesivi sui genitali esterni. Tuttavia il composto non è risultato cancerogeno né teratogeno.

Usi clinici

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L'abitaterone acetato è indicato per il trattamento del carcinoma metastatico della prostata resistente alla castrazione in soggetti adulti asintomatici o paucisintomatici, dopo il fallimento di un trattamento di deprivazione androgenica e per i quali clinicamente non vi siano ancora le condizioni per dare inizio ad una chemioterapia. Trova inoltre indicazione in uomini adulti la cui malattia è progredita durante o dopo un regime chemioterapico a base di docetaxel.[8][9]

Effetti collaterali e indesiderati

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Nel corso del trattamento si possono registrare alcuni effetti avversi generalmente transitori e di entità lieve-moderata. I più frequenti sono la fatigue (astenia) e sintomi a carico del sistema gastrointestinale ed epatobiliare (dispepsia, nausea, epatotossicità con incremento di enzimi epatici quali AST ed ALT e bilirubina totale). Abiraterone potrebbe dare effetti collaterali a carico dell'apparato cardiovascolare (in particolare ipertensione arteriosa ed alterazioni del ritmo) soprattutto in pazienti con pregresse patologie cardiologiche.[10][11][12][13] Altre importanti reazioni avverse includono l'alveolite allergica, la miopatia,[14] la rabdomiolisi, lesioni scheletriche e fratture,[15][16] le infezioni delle vie urinarie,[13] la sepsi e l'insufficienza adrenergica.[17][18]

Controindicazioni

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Il farmaco è controindicato nei soggetti con ipersensibilità nota al principio attivo, molecole chimicamente correlate, oppure a uno qualsiasi degli eccipienti utilizzati nella formulazione farmaceutica. È inoltre controindicato nelle donne in gravidanza o in età fertile, e nei soggetti con grave insufficienza epatica (scala Child-Plugh classe C).

Studi clinici

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L'University of California, nel 2013 pubblica sul NEJM i risultati di un trial internazionale di fase III 3, randomizzato, in doppio cieco che ha coinvolto 1088 uomini con cancro alla prostata naïve alla chemioterapia, trattati con abiraterone 1000 mg/die e prednisone o con il placebo e prednisone. Il farmaco ha dimostrato sui due endpoint primari, sopravvivenza libera da progressione (PFS) radiografica e sopravvivenza globale (OS), una superiorità statisticamente significativa sul primo endpoint ed una superiorità non significativa sul secondo; infatti, la superiorità in quest'ultimo è stata di 35,3 mesi contro 30,1 mesi.

Gli autori dello studio scrivono:

«il farmaco ha mostrato una tendenza verso un miglioramento della sopravvivenza globale, ed ha notevolmente ritardato il declino clinico e l'inizio della chemioterapia nei pazienti con cancro alla prostata metastatico resistente alla castrazione.[19]»

Note

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  1. ^ FDA approves Zytiga for late-stage prostate cancer, su fda.gov, Food and Drug Administration (FDA).
  2. ^ J&J Expands Options For Prostate Cancer, su investors.com, 24 settembre 2010 (archiviato dall'url originale il 13 novembre 2014).
  3. ^ (EN) European Medicines Agency - Find medicine- Zytiga, su ema.europa.eu. URL consultato il 26 marzo 2013 (archiviato dall'url originale il 20 giugno 2018).
  4. ^ (EN) www.ema.europa.eu (PDF), su ema.europa.eu. URL consultato il 26 marzo 2013 (archiviato dall'url originale il 21 febbraio 2014).
  5. ^ Gazzetta Ufficiale del 22 marzo 2013, su gazzettaufficiale.biz. URL consultato il 23 ottobre 2013.
  6. ^ http://www.pharmastar.it/index.html?cat=2&id=10874, su pharmastar.it. URL consultato il 9 aprile 2013.
  7. ^ Abiraterone Acetate In Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer - Lily P.H. Yang - Drugs 2011; 71 (15): 2067-2077, su ingentaconnect.com. URL consultato il 20 ottobre 2020 (archiviato dall'url originale il 23 ottobre 2013).
  8. ^ Gazzetta Ufficiale n. 69 del 22 marzo 2013 - Regime di rimborsabilita' e prezzo di vendita del medicinale per uso umano «Zytiga» autorizzata con procedura centralizzata europea dalla Commissione Europea. (Determina n. 269/2013)., su gazzettaufficiale.biz. URL consultato il 3 febbraio 2015.
  9. ^ Satoh T, Uemura H, Tanabe K, Nishiyama T, Terai A, Yokomizo A, Nakatani T, Imanaka K, Ozono S, Akaza H, A phase 2 study of abiraterone acetate in japanese men with metastatic castration-resistant prostate cancer who had received docetaxel-based chemotherapy, in Jpn. J. Clin. Oncol., vol. 44, n. 12, 2014, pp. 1206–15, DOI:10.1093/jjco/hyu148, PMC 4243578, PMID 25425730. URL consultato il 3 febbraio 2015.
  10. ^ Danila DC, Morris MJ, de Bono JS, Ryan CJ, Denmeade SR, Smith MR, Taplin ME, Bubley GJ, Kheoh T, Haqq C, Molina A, Anand A, Koscuiszka M, Larson SM, Schwartz LH, Fleisher M, Scher HI, Phase II multicenter study of abiraterone acetate plus prednisone therapy in patients with docetaxel-treated castration-resistant prostate cancer, in J. Clin. Oncol., vol. 28, n. 9, 2010, pp. 1496–501, DOI:10.1200/JCO.2009.25.9259, PMC 3040042, PMID 20159814. URL consultato il 3 febbraio 2015.
  11. ^ Ryan CJ, Smith MR, Fong L, Rosenberg JE, Kantoff P, Raynaud F, Martins V, Lee G, Kheoh T, Kim J, Molina A, Small EJ, Phase I clinical trial of the CYP17 inhibitor abiraterone acetate demonstrating clinical activity in patients with castration-resistant prostate cancer who received prior ketoconazole therapy, in J. Clin. Oncol., vol. 28, n. 9, 2010, pp. 1481–8, DOI:10.1200/JCO.2009.24.1281, PMC 2849769, PMID 20159824. URL consultato il 3 febbraio 2015.
  12. ^ de Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, Fizazi K, North S, Chu L, Chi KN, Jones RJ, Goodman OB, Saad F, Staffurth JN, Mainwaring P, Harland S, Flaig TW, Hutson TE, Cheng T, Patterson H, Hainsworth JD, Ryan CJ, Sternberg CN, Ellard SL, Fléchon A, Saleh M, Scholz M, Efstathiou E, Zivi A, Bianchini D, Loriot Y, Chieffo N, Kheoh T, Haqq CM, Scher HI, Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer, in N. Engl. J. Med., vol. 364, n. 21, 2011, pp. 1995–2005, DOI:10.1056/NEJMoa1014618, PMC 3471149, PMID 21612468. URL consultato il 3 febbraio 2015.
  13. ^ a b Gravanis I, Lopez AS, Hemmings RJ, Jiménez JC, Garcia-Carbonero R, Gallego IG, Giménez EV, O'Connor D, Giuliani R, Salmonson T, Pignatti F, The European medicines agency review of abiraterone for the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer in adult men after docetaxel chemotherapy and in chemotherapy-naive disease: summary of the scientific assessment of the committee for medicinal products for human use, in Oncologist, vol. 18, n. 9, 2013, pp. 1032–42, DOI:10.1634/theoncologist.2013-0092, PMC 3780635, PMID 23966222. URL consultato il 3 febbraio 2015.
  14. ^ Auchus RJ, Yu MK, Nguyen S, Mundle SD, Use of prednisone with abiraterone acetate in metastatic castration-resistant prostate cancer, in Oncologist, vol. 19, n. 12, 2014, pp. 1231–40, DOI:10.1634/theoncologist.2014-0167, PMID 25361624. URL consultato il 3 febbraio 2015.
  15. ^ Logothetis CJ, Basch E, Molina A, Fizazi K, North SA, Chi KN, Jones RJ, Goodman OB, Mainwaring PN, Sternberg CN, Efstathiou E, Gagnon DD, Rothman M, Hao Y, Liu CS, Kheoh TS, Haqq CM, Scher HI, de Bono JS, Effect of abiraterone acetate and prednisone compared with placebo and prednisone on pain control and skeletal-related events in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: exploratory analysis of data from the COU-AA-301 randomised trial, in Lancet Oncol., vol. 13, n. 12, 2012, pp. 1210–7, DOI:10.1016/S1470-2045(12)70473-4, PMID 23142059. URL consultato il 3 febbraio 2015.
  16. ^ Saylor PJ, Bone targeted therapies for the prevention of skeletal morbidity in men with prostate cancer, in Asian J. Androl., vol. 16, n. 3, 2014, pp. 341–7, DOI:10.4103/1008-682X.122591, PMC 4023357, PMID 24435057. URL consultato il 3 febbraio 2015.
  17. ^ Agarwal N, Hutson TE, Vogelzang NJ, Sonpavde G, Abiraterone acetate: a promising drug for the treatment of castration-resistant prostate cancer, in Future Oncol, vol. 6, n. 5, 2010, pp. 665–79, DOI:10.2217/fon.10.48, PMID 20465382. URL consultato il 3 febbraio 2015.
  18. ^ Sonpavde G, Attard G, Bellmunt J, Mason MD, Malavaud B, Tombal B, Sternberg CN, The role of abiraterone acetate in the management of prostate cancer: a critical analysis of the literature, in Eur. Urol., vol. 60, n. 2, 2011, pp. 270–8, DOI:10.1016/j.eururo.2011.04.032, PMID 21550166. URL consultato il 3 febbraio 2015.
  19. ^ Ryan CJ, Smith MR, de Bono JS, Molina A, Logothetis CJ, de Souza P, Fizazi K, Mainwaring P, Piulats JM, Ng S, Carles J, Mulders PF, Basch E, Small EJ, Saad F, Schrijvers D, Van Poppel H, Mukherjee SD, Suttmann H, Gerritsen WR, Flaig TW, George DJ, Yu EY, Efstathiou E, Pantuck A, Winquist E, Higano CS, Taplin ME, Park Y, Kheoh T, Griffin T, Scher HI, Rathkopf DE, Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy, in N. Engl. J. Med., vol. 368, n. 2, Febbraio 2013, pp. 138–48, DOI:10.1056/NEJMoa1209096, PMC 3683570, PMID 23228172. URL consultato il 3 febbraio 2015.

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