Afatinib

Afatinib
Klinični podatki
Blagovne znamke	Giotrif(tudi Gilotrif, Afanix)
Sinonimi	BIBW 2992
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a613044
Licenčni podatki	EU EMA: by INN; ZDA DailyMed: Afatinib;
Nosečnostna; kategorija	AU: C ; ;
Način uporabe	skozi usta
Oznaka ATC	L01EB03 (WHO) ;
Pravni status
Pravni status	AU: S4 (le na recept) ; CA: ℞-only ; UK: Rp (Le na recept) ; ZDA: ℞-only ; EU: Rx-only ;
Farmakokinetični podatki
Vezava na beljakovine	95%
Presnova	CYP ni vključen v presnovo
Razpolovni čas	37 h
Izločanje	z blatom (85 %), sečem (4 %)
Identifikatorji
	IUPAC ime N-[4-[(3-kloro-4-fluorofenil)amino]-7-[[(3S)-tetrahidro-3-furanil]oksi]-6-kinazolinil]-4(dimetilamino)-2-butenamid;
Številka CAS	850140-72-6;
PubChem CID	10184653;
IUPHAR/BPS	5667;
DrugBank	DB08916;
ChemSpider	8360155;
UNII	41UD74L59M;
KEGG	D09724; v obliki soli: D09733;
ChEBI	CHEBI:61390;
ChEMBL	ChEMBL1173655;
CompTox Dashboard (EPA)	DTXSID20893451 ;
ECHA InfoCard	100.239.035
Kemični in fizikalni podatki
Formula	C24H25ClFN5O3
Mol. masa	485,94 g·mol−1
3D model (JSmol)	Interactive image;
	SMILES CN(C)C\C=C\C(=O)Nc3cc1c(Nc(cc2Cl)ccc2F)ncnc1cc3OC4COCC4;
	InChI InChI=1S/C24H25ClFN5O3/c1-31(2)8-3-4-23(32)30-21-11-17-20(12-22(21)34-16-7-9-33-13-16)27-14-28-24(17)29-15-5-6-19(26)18(25)10-15/h3-6,10-12,14,16H,7-9,13H2,1-2H3,(H,30,32)(H,27,28,29)/b4-3+/t16-/m0/s1; Key:ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N;

Afatiníb, pod zaščitenim imenom Giotrif^[1] in drugimi, je protirakavo zdravilo za zdravljenje razsejanega nedrobnoceličnega pljučnega raka (NDCPR).^[3]^[4]^[5]^[6] Spada v skupino zaviralcev tirozin kinaz.^[7] Uporablja se skozi usta (peroralno).^[7]^[2]

Uporablja se zlasti za zdravljenje nedrobnoceličnega pljučnega raka pri bolnikih z aktivacijskimi mutacijami v genu receptorja za epidermalni rastni dejavnik (EGFR – epidermal growth factor receptor).^[8]

Uvrščen je na seznam nujnih zdravil Svetovne zdravstvene organizacije, na katerem so zdravila, bistvena za zagotavljanje osnovne zdravstvene oskrbe.^[9]^[10]

Klinična uporaba

Afatinib je odobren za zdravljenje odraslih bolnikov z lokalno napredovalim ali razsejanim nedrobnoceličnim pljučnim rakom.^[2]^[7]^[11]^[12]

Podatki kažejo tudi na morebitno učinkovitost pri nekaterih drugih vrstah raka, kot je rak dojke,^[13] vendar zdravilo za druge vrste raka ni odobreno.^[12]

Neželeni učinki

Neželeni učinki so po pogostnosti naslednji:^[2]^[7]^[11]^[12]^[14]

Zelo pogosti (pri več kot 10 % bolnikov)

driska (> 90 %)
izpuščaj/dermatitis acneform
stomatitis
zanohtnica
zmanjšan tek
krvavitev iz nosu
srbež
suha koža

Pogosti (pri 1–10 % bolnikov)

izsušitev (dehidracija)
disgevzija (motnja okušanja)
suhe oči
vnetje sečnega mehurja
heilitis (vnetje ustnic)
vročina
rinoreja (izcedek iz nosu)
znižane vrednosti kalija v krvi
vnetje očesne veznice
povišane vrednosti ALT
povišane vrednosti AST
sindrom roke in noge
mišični krči
motnje delovanja ledvic/ledvična odpoved

Občasni (pri 0,1–1 % bolnikov)

Mehanizem delovanja

Afatinib je, podobno kot lapatinib ali neratinib, zaviralec protein kinaz, in sicer nepovratno zavre receptor 2 za epidermalni rastni dejavnik (Her2) in receptor za epidermalni rastni dejavnik (EGFR). Afatinib ni učinkovit le proti mutacijam gena za EGFR, proti katerim so učinkoviti zaviralci tirozin kinaz prve generacije (na primer erlotinib in gefitinib), temveč tudi proti redkejšim mutacijam, ki sicer izkazujejo odpornost proti omenjenim starejšim zdravilom. Ni pa učinkovit pri mutaciji T790M; v tem primeru je treba uporabiti zaviralec tirozion kinaz tretje generacije (osimertinib).^[15] Ker poleg EGFR zavira tudi Her2, preučujejo njegovo uporabo pri raku dojke ter pri drugih oblikah raka, ki so odvisni od aktivnosti EGFR in Her2.^[5]

Afatinib se kovalentno veže na cistein na položaju 797 receptorja za epidermalni rastni dejavnik (EGFR), in sicer poteče Michaelova adicija (IC₅₀ = 0,5 nM).^[16]

Sklici

↑ ^1,0 ^1,1 http://www.cbz.si/cbz/bazazdr2.nsf/Search?SearchView&Query=(%5BJENALISTI%5D=1)+(%5BSEZNAMUCINKNAZIV%5D=_afatinib*)&SearchOrder=4&SearchMax=301 Centralna baza zdravil, vpogled: 10. 12. 2012.
↑ ^2,0 ^2,1 ^2,2 ^2,3 »Gilotrif (afatinib) tablet, film coated«. DailyMed. Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 18. oktober 2019. Pridobljeno 4. novembra 2020.
↑ https://www.termania.net/slovarji/slovenski-medicinski-slovar/8333448/afatinib?query=afatinib&SearchIn=All Slovenski medicinski e-slovar, vpogled: 10. 12. 2021.
↑ Spreitzer H (13. maj 2008). »Neue Wirkstoffe – Tovok«. Österreichische Apothekerzeitung (v nemščini) (10/2008): 498.
↑ ^5,0 ^5,1 Minkovsky N, Berezov A (december 2008). »BIBW-2992, a dual receptor tyrosine kinase inhibitor for the treatment of solid tumors«. Current Opinion in Investigational Drugs. 9 (12): 1336–46. PMID 19037840.{{navedi časopis}}: Vzdrževanje CS1: samodejni prevod datuma (povezava)
↑ »Gilotrif (afatinib)« (PDF). US Food and Drug Administration. Pridobljeno 11. marca 2021.
↑ ^7,0 ^7,1 ^7,2 ^7,3 »Giotrif Afatinib (as afatinib dimaleate)« (PDF). TGA eBusiness Services. Boehringer Ingelheim Pty Limited. 7. november 2013. Pridobljeno 28. januarja 2014.
↑ Vavalà T (2017). »Role of afatinib in the treatment of advanced lung squamous cell carcinoma«. Clinical Pharmacology. 9: 147–157. doi:10.2147/CPAA.S112715. PMC 5709991. PMID 29225480.
↑ Organization, World Health (2019). World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019.
↑ World Health Organization (2021). World Health Organization model list of essential medicines: 22nd list (2021). Geneva: World Health Organization. hdl:10665/345533. WHO/MHP/HPS/EML/2021.02.
↑ ^11,0 ^11,1 »Giotrif 20 mg film-coated tablets – Summary of Product Characteristics (SPC)«. electronic Medicines Compendium. Boehringer Ingelheim Limited. 20. januar 2014. Pridobljeno 28. januarja 2014.
↑ ^12,0 ^12,1 ^12,2 »Giotrif : EPAR -Product Information« (PDF). European Medicines Agency. Boehringer Ingelheim International GmbH. 16. oktober 2013. Arhivirano iz prvotnega spletišča (PDF) dne 4. februarja 2014. Pridobljeno 28. januarja 2014.
↑ Lin NU, Winer EP, Wheatley D, Carey LA, Houston S, Mendelson D, in sod. (Junij 2012). »A phase II study of afatinib (BIBW 2992), an irreversible ErbB family blocker, in patients with HER2-positive metastatic breast cancer progressing after trastuzumab«. Breast Cancer Research and Treatment. 133 (3): 1057–65. doi:10.1007/s10549-012-2003-y. PMC 3387495. PMID 22418700.
↑ »Gilotrif (afatinib) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more«. Medscape Reference. WebMD. Pridobljeno 28. januarja 2014.
↑ Li D, Ambrogio L, Shimamura T, Kubo S, Takahashi M, Chirieac LR, in sod. (Avgust 2008). »BIBW2992, an irreversible EGFR/HER2 inhibitor highly effective in preclinical lung cancer models«. Oncogene. 27 (34): 4702–11. doi:10.1038/onc.2008.109. PMC 2748240. PMID 18408761.
↑ Schubert-Zsilavecz, M, Wurglics, M, Neue Arzneimittel Frühjahr 2013. (nemško)

[cbz-1] 1,0 ^1,1 http://www.cbz.si/cbz/bazazdr2.nsf/Search?SearchView&Query=(%5BJENALISTI%5D=1)+(%5BSEZNAMUCINKNAZIV%5D=_afatinib*)&SearchOrder=4&SearchMax=301 Centralna baza zdravil, vpogled: 10. 12. 2012.

[Gilotrif_FDA_label-2] 2,0 ^2,1 ^2,2 ^2,3 »Gilotrif (afatinib) tablet, film coated«. DailyMed. Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 18. oktober 2019. Pridobljeno 4. novembra 2020.

[3] ttps://www.termania.net/slovarji/slovenski-medicinski-slovar/8333448/afatinib?query=afatinib&SearchIn=All Slovenski medicinski e-slovar, vpogled: 10. 12. 2021.

[Spreitzer-4] Spreitzer H (13. maj 2008). »Neue Wirkstoffe – Tovok«. Österreichische Apothekerzeitung (v nemščini) (10/2008): 498.

[Minkovsky-5] 5,0 ^5,1 Minkovsky N, Berezov A (december 2008). »BIBW-2992, a dual receptor tyrosine kinase inhibitor for the treatment of solid tumors«. Current Opinion in Investigational Drugs. 9 (12): 1336–46. PMID 19037840.{{navedi časopis}}: Vzdrževanje CS1: samodejni prevod datuma (povezava)

[FDA-6] »Gilotrif (afatinib)« (PDF). US Food and Drug Administration. Pridobljeno 11. marca 2021.

[TGA-7] 7,0 ^7,1 ^7,2 ^7,3 »Giotrif Afatinib (as afatinib dimaleate)« (PDF). TGA eBusiness Services. Boehringer Ingelheim Pty Limited. 7. november 2013. Pridobljeno 28. januarja 2014.

[8] Vavalà T (2017). »Role of afatinib in the treatment of advanced lung squamous cell carcinoma«. Clinical Pharmacology. 9: 147–157. doi:10.2147/CPAA.S112715. PMC 5709991. PMID 29225480.

[WHO21st-9] Organization, World Health (2019). World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019.

[WHO22nd-10] World Health Organization (2021). World Health Organization model list of essential medicines: 22nd list (2021). Geneva: World Health Organization. hdl:10665/345533. WHO/MHP/HPS/EML/2021.02.

[EMC-11] 11,0 ^11,1 »Giotrif 20 mg film-coated tablets – Summary of Product Characteristics (SPC)«. electronic Medicines Compendium. Boehringer Ingelheim Limited. 20. januar 2014. Pridobljeno 28. januarja 2014.

[EMA-12] 12,0 ^12,1 ^12,2 »Giotrif : EPAR -Product Information« (PDF). European Medicines Agency. Boehringer Ingelheim International GmbH. 16. oktober 2013. Arhivirano iz prvotnega spletišča (PDF) dne 4. februarja 2014. Pridobljeno 28. januarja 2014.

[Lin-13] Lin NU, Winer EP, Wheatley D, Carey LA, Houston S, Mendelson D, in sod. (Junij 2012). »A phase II study of afatinib (BIBW 2992), an irreversible ErbB family blocker, in patients with HER2-positive metastatic breast cancer progressing after trastuzumab«. Breast Cancer Research and Treatment. 133 (3): 1057–65. doi:10.1007/s10549-012-2003-y. PMC 3387495. PMID 22418700.

[MSR-14] »Gilotrif (afatinib) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more«. Medscape Reference. WebMD. Pridobljeno 28. januarja 2014.

[15] Li D, Ambrogio L, Shimamura T, Kubo S, Takahashi M, Chirieac LR, in sod. (Avgust 2008). »BIBW2992, an irreversible EGFR/HER2 inhibitor highly effective in preclinical lung cancer models«. Oncogene. 27 (34): 4702–11. doi:10.1038/onc.2008.109. PMC 2748240. PMID 18408761.

[16] Schubert-Zsilavecz, M, Wurglics, M, Neue Arzneimittel Frühjahr 2013. (nemško)

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]