Karen Pence est née le 18 novembre 1958 dans le Kansas, États-Unis. Elle est mariée avec Mike Pence depuis le 8 juin 1985. Elle et Mike Pence ont trois enfants. Elle a été mariée avec John Steven Whitaker.
Karen is an accomplished artist and illustrator, some of whose works adorn the cover and pages of daughter Charlotte Pence's book "Marlon Bundo's Day in the Life of the Vice President" (2018).