Dr.
Camelia Diaconu
Sef de lucrari UMF Carol Davila
Medic primar boli interne, Doctor in medicina
Spitalul Clinic de Urgenta Floreasca, Bucuresti
Rezumat
Statinele au un rol important in tratamentul bolilor
cardiovasculare, atat in profilaxia primara cat si in cea
secundara, fiind in general medicamente bine tolerate
clinic. Administrarea lor se poate asocia cu anumite
efecte secundare, de cele mai multe ori tranzitorii.
Riscul de afectare hepatica in urma tratamentului cu
statine este mic, similar cu pacientii tratati cu placebo.
Pacientii cu un nivel al aminotransferazelor serice mai
mic de 3 ori decat valoarea maxima normala pot
continua tratamentul cu statine, adesea aceste cresteri
tranzitorii ale aminostransferazelor rezolvandu-se
spontan. Coexistenta cresterii aminotransferazelor
datorita steatohepatitei nonalcoolice si infectiilor virale
persistente cu virusurile B sau C nu reprezinta
contraindicatii pentru tratamentul cu statine.
Administrarea concomitenta a anumitor medicamente
poate creste riscul efectelor secundare ale statinelor.
Cuvinte-cheie: statine, mialgii, injurie hepatica.
Abstract
Statins have an important role in the treatment of
cardiovascular diseases, both in primary and secondary
prophylaxis, being well tolerated in practice. Statins
administration can be associated with some secondary
effects, most of the time transitional. The risk of
hepatic injury after statins administration is low,
similar to that of patients taking placebo. Patients with
aminotranspherases level less than 3 times the upper
normal limit may continue the treatment with statins,
these transitional elevations being resolved
spontaneously. Coexisting of aminotranspherases
elevations due to nonalcoholic steatohepatitis and
persistent viral infections with B and C viruses do not
represent contraindications for the treatment with
statins. Concomitant administration of some drugs can
rise the risk of secondary effects of the statins.
Key words: statins, myalgias, hepatic injury.
Statinele au un rol important in tratamentul bolilor
cardiovasculare, atat in profilaxia primara cat si in cea
secundara, fiind in general medicamente bine tolerate
clinic. Administrarea lor se poate asocia cu anumite
efecte secundare, de cele mai multe ori tranzitorii.
Riscul de afectare hepatica in urma tratamentului cu
statine este estimat la aproximativ 1%, similar cu
pacientii tratati cu placebo. Pacientii cu un nivel al
aminotransferazelor serice mai mic de 3 ori decat
valoarea maxima normala pot continua tratamentul
cu statine, adesea aceste cresteri tranzitorii ale
aminostransferazelor rezolvandu-se spontan.
Coexistenta cresterii aminotransferazelor datorita
steatohepatitei nonalcoolice si infectiilor virale
persistente cu virusurile B sau C nu reprezinta
contraindicatii pentru tratamentul cu statine (1,2,3).
Cresterea aminotransferazelor nu reflecta injuria
hepatica per ser cel mai bun indicator al injuriei
hepatice este nivelul bilirubinei serice (1). O serie de
meta-analize ale trialurilor randomizate controlate au
demonstrat ca dozele mici sau moderate de statine nu
se asociaza cu cresteri semnificative clinic ale
aminotransferazelor serice (2,4). Administrarea unor
doze maxime de lovastatin, pravastatin, simvastatin,
atorvastatin sau rosuvastatin se asociaza cu cresteri
modeste dar notabile ale transaminazelor (4,5,6,7),
care se remit dupa oprirea tratamentului.
Prezenta steatohepatitei nonalcoolice nu ar trebui sa
determine medicii sa nu administreze statine
bolnavilor cu dislipidemie. Unele studii chiar sugereaza
ca statinele pot avea un efect benefic asupra bolii
hepatice subjacente (8). Doua studii retrospective care
au inclus aproximativ 7500 pacienti cu transaminaze
serice usor crescute au gasit mai putine cresteri severe
ale transaminazelor la pacientii care utilizau statine
decat la pacientii care nu le-au utilizat pe o perioada
de 12 luni de zile (3,9). In alt studiu pe 2264 pacienti,
cei care au luat statine nu au prezentat modificari ale
transaminazelor sau progresia steatohepatitei in
comparatie cu cei care nu au luat statine (10).
Datele bazate pe dovezi sugereaza ca administrarea
statinelor este sigura si la bolnavii cu hepatita cronica B
sau C, desi aceste date nu sunt la fel de puternic
sustinute ca in cazul pacientilor cu ficat gras
nonalcoolic. Un studiu de cohorta retrospectiv pe
13492 pacienti care luau lovastatin si un alt studiu
prospectiv pe 320 pacienti la care s-a administrat
pravastatin nu au gasit dovezi de crestere a
hepatotoxicitatii la cei cu boala hepatica cronica,
inclusiv cu hepatita B sau C (11,12). Un studiu de
cohorta a aratat ca pacientii cu infectie virala C care
au luat statine au prezentat cresteri mai putin
importante ale transaminazelor decat cei cu hepatita C
care nu luau statine sau cei care luau statine dar erau
negativi pentru infectia cu virus C (13). Mai mult din
motive medico-legale, expertii recomanda verificarea
nivelului transaminazelor serice inainte de initierea
tratamentului cu statine, la 12 saptamani dupa
initierea tratamentului sau cresterea dozei si ulterior
control periodic (1).
Mialgiile sunt simptome care pot aparea in timpul
tratamentului cu statine, insa miozita si rabdomioliza
sunt rare. Mialgia este definita ca durere musculara sau
slabiciune, fara cresterea nivelului creatinkinazei serice,
in timp ce termenul de miozita se refera la simptome
musculare cu cresterea nivelului creatinkinazei.
Termenul de rabdomioliza indica simptome musculare
cu cresterea mai mult de 10 ori a creatinkinazei,
asociata cu cresterea creatininei (de obicei cu colorarea
maronie a urinei si prezenta de mioglobina in urina).
Mialgiile sunt frecvente in timpul tratamentului cu
statine. Miozita si rabdomioliza sunt mai rare, cu o
incidenta de 5,0 si respectiv 1,6 la 100 000
pacienti-an; aceste incidente par sa fie similare pentru
toate statinele, desi studiile comparative lipsesc (14).
Mecanismul injuriei musculare indusa de statine nu
este bine cunoscut.
Exista cativa factori care pot creste posibilitatea
aparitiei miopatiei induse de statine (15): varsta peste
70 ani, interactiunile medicamentoase, sexul feminin,
dozele mari (peste jumatate din doza maxima
recomandata), disfunctia hepatica/renala
(clearance-ul creatininei < 30 ml/min/1.73 m2),
indice scazut de masa corporala, hipotiroidismul
netratat, alcoolismul cronic, utilizarea abuziva de
cocaina, amfetamine, heroina). O multitudine de
trialuri clinice au aratat ca riscul aparitiei miopatiei
este dependent de doza, in special pentru simvastatin.
Cand sunt prescrise in doze de jumatate din doza
maxima sau mai putin, statinele se asociaza cu o
incidenta a miopatiei similara cu placebo, de aceea nu
se recomanda monitorizarea nivelului creatinkinazei la
pacientii asimptomatici (14). Simptomele de miopatie
de obicei dispar la aproximativ doua luni dupa oprirea
tratamentului cu statina. In continuare, se poate relua
tratamentul cu aceeasi statina, insa in doza mai mica,
sau se poate initia tratament cu alta statina. Intr-un
studiu retrospectiv de cohorta, 43% din pacienti au
ramas asimptomatici la reluarea terapiei cu statina,
32% din pacienti au tolerat o alta statina si 11% au
tolerat o doza mai mica din aceeasi statina (16).
Exista si medicamente care pot interactiona cu
statinele, crescand riscul efectelor secundare: fibratii,
diltiazem-ul, verapamil-ul, amiodarona. Nivelurile
serice ale simvastatinei si lovastatinei cresc de 4-6 ori
daca se administreaza paralel cu eritromicina si
verapamil, si de 10-20 ori daca se administreaza
impreuna cu itraconazol si ciclosporina (7,15). Nivelul
simvastatinei si lovastatinei creste de 3 ori, iar al
rosuvastatinei de 2 ori la pacientii care iau si
gemfibrozil (7, 17, 18).
Pacientii care au afectiuni ce se manifesta cu mialgii
sau care iau concomitent si alte medicamente
cunoscute ca determina mialgii sunt mai predispusi sa
prezinte injurie musculara la initierea tratamentului cu
statine. Hipotiroidismul netratat si alcoolismul cronic
pot predispune pacientii la aparitia simptomelor
miopatice datorate tratamentului cu statine.
Strategiile de reducere a riscului aparitiei miopatiei
induse de statine includ utilizarea celor mai mici doze
eficiente, identificarea factorilor individuali de risc,
monitorizarea efectelor secundare si a nivelului
creatinkinazei la pacientii simptomatici, evitarea
interactiunilor medicamentoase, educatia pacientilor.
Bibliografie
1. McKenney JM, Davidson MH, Jacobson TA, Guyton
JR; National Lipid Association Statin Safety
Assessment Task Force. Final conclusions and
recommendations of the National Lipid Association
Statin Safety Assessment Task Force. Am J Cardiol.
2006;97(8A):89C–94C.
2. de Denus S, Spinler SA, Miller K, Peterson AM.
Statins and liver toxicity: a
meta-analysis. Pharmacotherapy. 2004;24(5):584–
591.
3. Vuppalanchi R, Teal E, Chalasani N. Patients with
elevated baseline liver enzymes do not have higher
frequency of hepatotoxicity from lovastatin than those
with normal baseline liver enzymes. Am J Med Sci.
2005;329(2):62–65.
4. Wlodarczyk J, Sullivan D, Smith M. Comparison of
benefits and risks of rosuvastatin versus atorvastatin
from a meta-analysis of head-to-head randomized
controlled trials. Am J Cardiol. 2008;102(12):1654–
1662.
5. Bradford RH, Shear CL, Chremos AN, et al.
Expanded Clinical Evaluation of Lovastatin (EXCEL)
study results: two-year efficacy and safety
follow-up. Am J Cardiol. 1994;74(7):667–673.
6. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al.;
Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection
Therapy–Thrombolysis in Myocardial Infarction 22
Investigators. Intensive versus moderate lipid lowering
with statins after acute coronary syndromes. N Engl J
Med. 2004;350(15):1495–1504.
7. Zocor. In: Physicians’ Desk Reference. 64th ed.
Montvale, N.J.: Physicians’ Desk Reference, Inc.;
2010:2290.
8. Rallidis LS, Drakoulis CK, Parasi AS. Pravastatin in
patients with nonalcoholic steatohepatitis: results of a
pilot study. Atherosclerosis. 2004;174(1):193–196.
9. Chalasani N, Aljadhey H, Kesterson J, Murray MD,
Hall SD. Patients with elevated liver enzymes are not
at higher risk for statin
hepatotoxicity. Gastroenterology.
2004;126(5):1287–1292.
10. Browning JD. Statins and hepatic steatosis:
perspectives from the Dallas Heart Study. Hepatology.
2006;44(2):466–471.
11. Avins AL, Manos MM, Levin TR, et al. Lovastatin is
not hepatotoxic to patients with pre-existing liver
disease [abstract]. Gastroenterology. 2006;130(4
suppl 2):A595.
12. Lewis JH, Fusco MJ, Medoff JR, Mortensen ME,
Zweig S. Safety and efficacy of pravastatin 80 mg in
320 hypercholesterolemic patients with compensated
chronic liver disease [abstract]. Gastroenterology.
2006;130(4 suppl 2):A65.
13. Khorashadi S, Hasson NK, Cheung RC. Incidence of
statin hepatotoxicity in patients with hepatitis C. Clin
Gastroenterol Hepatol. 2006;4(7):902–907.
14. Law M, Rudnicka AR. Statin safety: a systematic
review. Am J Cardiol. 2006;97(8A):52C–60C.
15. Pasternak RC, Smith SC Jr, Bairey-Merz CN,
Grundy SM, Cleeman JI, Lenfant C; American College
of Cardiology; American Heart Association; National
Heart, Lung and Blood Institute. ACC/AHA/NHLBI
clinical advisory on the use and safety of statins. J Am
Coll Cardiol. 2002;40(3):567–572.
16. Hansen KE, Hildebrand JP, Ferguson EE, Stein JH.
Outcomes in 45 patients with statin-associated
myopathy. Arch Intern Med. 2005;165(22):2671–
2676.
17. Mevacor [package insert]. Whitehouse Station, N.J.:
Merck & Co.; 2009.
18. Crestor [package insert]. Wilmington, Del.:
AstraZeneca Pharmaceuticals; 2010.
