아담츠7

ADAMTS7

트롬보스폰딘 모티브 7(ADAMTS7)이 있는 분해효소 및 메탈로프로테미나제는 인간에서 15번 염색체에 있는 ADAMTS7 유전자에 의해 암호화된 효소다.[1] 그것은 보편적으로 많은 조직과 세포 유형으로 표현된다.[2] 이 효소는 연골과점 매트릭스 단백질(COMP) 분해에 촉매 작용을 한다.[3] ADAMTS7은 여러 조직 유형의 암과 관절염과 관련이 있다.[4][5] ADAMTS7 유전자는 또한 관상동맥 질환의 위험 증가와 관련된 27개의 SNP 중 하나를 포함한다.[6]

구조

유전자

ADAMTS7 유전자는 15q24.2 대역의 15번 염색체에 존재하며 25개의 exon을 포함하고 있다.[1]

단백질

이 1686-아미노산 단백질은 ADAMTS 계열에 속하며 인간에게 알려진 19개 성분 중 하나이다. ADAMTS 단백질로서 ADAMTS7은 공유 단백질 분해효소 도메인과 보조 도메인을 포함한다. 단백질 분해효소 영역은 시그널 펩타이드, 프로도메인, 메탈로프로테이트나아제 영역, 그리고 분해효소 같은 영역으로 더욱 나눌 수 있다.[7] 특히 메탈로프로테미나제 영역은 촉매 아연 이온(Zn2+)을 결합하기 위한 결합 부지에 시스테인 스위치 모티브를 포함하고 있다.[8] 이 영역에는 4개의 수소 결합 기증 사이트와 3개의 수소 결합 수용 사이트로 구성된 약리학적 모델이 제안되었다. 단백질 분해효소 영역과 달리 보조 영역은 ADAMTS 단백질에 따라 달라지며, 임의의 수의 트롬보스폰딘(TSP) 타입 1 모티브, 하나의 사이스테인이 풍부하고 스페이서 도메인, 그리고 특정 ADAMTS 단백질에 특화된 다른 도메인을 포함한다.[7] 특히 ADAMTS7은 스페이서 영역과 함께 세포외 매트릭스와 단백질의 긴밀한 상호작용에 참여하는 8개의 TSP 타입 1 모티브를 가지고 있다.[8]

함수

ADAMTS7은 COMP의 표피 성장 인자(EGF) 도메인을 미끼로 하여 효모 투 하이브리드 화면에서 확인되었다. 아담이츠7은 야금단백질 효소로서 Zn을2+ 활용하여 COMP 열화를 위한 프로톨리틱 함수를 촉매화한다.[3]

혈관 평활근 세포(VSMC)에서 ADAMTS7은 VSMC 이주를 중재하는데, 이는 아테롬성 동맥경화증 및 재생증 발달에 필수적인 역할을 한다.[9] Adamts7은−/− Ldlr과 Apoe−/− 고지혈증 마우스 모델 둘 다 결핍되어 있어 동맥경화 병변의 형성을 현저하게 약화시킨다. 더욱이 Adamts7−/− 마우스의 와이어-상해 실험은 신선 형성을 감소시켰다.[10] ADAMTS7과 아테롬성 동맥경화증의 연관성은 ADAMTS7의 억제가 인간에게 무신보호성이 있어야 한다는 것을 시사한다.[10]

임상적 중요성

특정 miRNA와 ADAMTS7의 표현 수준 사이의 부정적 상관관계는 질병 조직이 아닌 정상 조직에서 관찰되며, 이는 질병 상태의 miRNA-표적 상호작용의 변화를 의미한다. 따라서 이러한 miRNA와 ADAMTS7의 표현 프로파일은 암과 이끼 평면과 정상 조직을 구별하는 데 유용한 진단 도구가 될 수 있다.[11] ADAMTS7도 발현성 종양 유전자로 확인돼 아시아인만을 대상으로 돌연변이가 발생한다고 보고돼 간세포암 예방과 치료에 영향을 미칠 수 있다.[4] 또한 ADAMTS7은 관절염의 병원생성에 결정적인 역할을 한다.[5] 예를 들어 FGF2/p65/miR-105/Runx2/ADAMTS 축은 골관절염(OA) 병원체 발생에 관여하는 것으로 알려졌다.[12] 구체적으로 ADAMTS7은 OA의 병원체 발생에서 종양 괴사 인자(TNF)-α로 양성 피드백 루프를 형성한다.[13]

임상 마커

게놈 전체 연관성 연구는 ADAMTS7이 관상동맥 질환의 위험 지점으로 확인되었다. 관상동맥질환의 새로운 치료목표를 개발하기 위한 첫걸음이 될 수 있는 ADAMTS7 결합부위 분류에 관한 연구가 진행되어 왔다.[7] ADAMTS7의 SNP와의 관상동맥 석회화를 위한 유의미한 연관성은 히스패닉계에서도 발견되었다.[14] 또한 ADAMTS7 유전자를 포함한 27개의 loci의 조합을 기반으로 한 다중 로커스 유전적 위험 점수 연구는 사고 및 재발 관상동맥 질환 사건 모두에 대해 증가된 위험과 스타틴 치료의 강화된 임상 유익성을 확인했다. 연구는 지역사회 코호트 연구(말모 다이어트 및 암 연구)와 1차 예방 코호트(JUPitter 및 ASCOT)와 2차 예방 코호트(CARE 및 PROPIT-TIMI 22)의 4개의 추가 무작위 제어 시험(Randomized controlled trial)을 기반으로 했다.[6]

참조

  1. ^ a b "ADAMTS7 ADAM metallopeptidase with thrombospondin type 1 motif 7 [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov. Retrieved 2016-10-06.
  2. ^ "BioGPS - your Gene Portal System". biogps.org. Retrieved 2016-10-06.
  3. ^ a b Liu, Chuan-Ju; Kong, Wei; Ilalov, Kiril; Yu, Shuang; Xu, Ke; Prazak, Lisa; Fajardo, Marc; Sehgal, Bantoo; Di Cesare, Paul E. (2006-05-01). "ADAMTS-7: a metalloproteinase that directly binds to and degrades cartilage oligomeric matrix protein". FASEB Journal. 20 (7): 988–990. doi:10.1096/fj.05-3877fje. ISSN 1530-6860. PMC 1483927. PMID 16585064.
  4. ^ a b Yao, Song; Johnson, Christopher; Hu, Qiang; Yan, Li; Liu, Biao; Ambrosone, Christine B.; Wang, Jianmin; Liu, Song (2016-05-26). "Differences in somatic mutation landscape of hepatocellular carcinoma in Asian American and European American populations". Oncotarget. 7 (26): 40491–40499. doi:10.18632/oncotarget.9636. ISSN 1949-2553. PMC 5130022. PMID 27246981.
  5. ^ a b Zhang, Yuying; Lin, Jiqiang; Wei, Fanhua (2015-01-01). "The Function and Roles of ADAMTS-7 in Inflammatory Diseases". Mediators of Inflammation. 2015: 801546. doi:10.1155/2015/801546. ISSN 1466-1861. PMC 4677222. PMID 26696755.
  6. ^ a b Mega, Jessica L.; Stitziel, Nathan O.; Smith, J. Gustav; Chasman, Daniel I.; Caulfield, Mark J.; Devlin, James J.; Nordio, Francesco; Hyde, Craig L.; Cannon, Christopher P. (2015-06-06). "Genetic risk, coronary heart disease events, and the clinical benefit of statin therapy: an analysis of primary and secondary prevention trials". Lancet. 385 (9984): 2264–2271. doi:10.1016/S0140-6736(14)61730-X. ISSN 1474-547X. PMC 4608367. PMID 25748612.
  7. ^ a b c Müller, Michaela; Kessler, Thorsten; Schunkert, Heribert; Erdmann, Jeanette; Tennstedt, Stephanie (2016-03-11). "Classification of ADAMTS binding sites: The first step toward selective ADAMTS7 inhibitors". Biochemical and Biophysical Research Communications. 471 (3): 380–385. doi:10.1016/j.bbrc.2016.02.025. ISSN 1090-2104. PMID 26872430.
  8. ^ a b "ADAMTS7 - A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs 7 precursor - Homo sapiens (Human) - ADAMTS7 gene & protein". www.uniprot.org. Retrieved 2016-10-06.
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  12. ^ Ji, Quanbo; Xu, Xiaojie; Xu, Yameng; Fan, Zhongyi; Kang, Lei; Li, Ling; Liang, Yingchun; Guo, Jing; Hong, Tian (2016-06-01). "miR-105/Runx2 axis mediates FGF2-induced ADAMTS expression in osteoarthritis cartilage". Journal of Molecular Medicine. 94 (6): 681–694. doi:10.1007/s00109-016-1380-9. ISSN 1432-1440. PMID 26816250.
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  14. ^ Wand, K.; Straub, M.; Lohmann, C. P.; Mayer, C. S. (2016-02-15). "[Sympathetic ophthalmia : Therapy with steroid-free immunosuppressant azathioprine]". Der Ophthalmologe: Zeitschrift der Deutschen Ophthalmologischen Gesellschaft. 113 (10): 867–869. doi:10.1007/s00347-016-0227-7. ISSN 1433-0423. PMID 26879557.