Daf-16

Daf-16
DAF-16
Daf-16에 의해 코드된 단백질 FOXO의 결정 구조
진 DAF-16
단백질 폭스
위치 1번 염색체
위치 175-268
유기체 케노하브디시스엘레건스

DAF-16은 선충류 케노하브디티스 엘레강스의 [1]FOXO 계열의 유일한 전사 인자이다.그것은 수명, 지질 형성, 열 쇼크 생존 및 산화 스트레스 [2][3]반응에 관련된 유전자를 활성화하는 역할을 한다.그것은 또한 음식이 부족한 동안 C.[4]elegans를 보호하여 Dauer로 알려진 동면 상태로 변하게 합니다.DAF-16은 인슐린 유사 수용체 DAF-2의 [5]돌연변이에 의해 관찰되는 심오한 수명 연장에 필요한 1차 전사 인자로 유명하다.이 유전자는 성공적인 노화 모델 [6]유기체인 C. elegans에 위치해 있기 때문에 장수와 인슐린 신호 전달 경로에 대한 연구에 큰 역할을 해왔다.

유전학

DAF-16은 여러 종에 걸쳐 보존된 유전자이며, 호몰로지는 C. 엘레건, 인간, 쥐, 그리고 드로소필라(초파리)[7]에서 발견됩니다.C. elegans에서 DAF-16은 염색체 1의 위치 175-268에 위치합니다.[8]그것은 15개의 [9]엑손으로 구성되어 있다.DAF-16은 DAF-2의 다운스트림에도 배치되어 IIS 경로에서 신호를 보냅니다.이 경로의 돌연변이들은 [10]더 느리게 늙고 정상보다 두 배나 더 긴 수명을 가진다.추가 연구에 따르면 수명 연장은 DAF-16에 [11]따라 달라지는 것으로 나타났습니다.DAF-16 유전자의 돌연변이의 다른 결과는 [12]도어를 형성할 수 없다는 것이다.

FOXO(포크헤드 박스 단백질 O)

DAF-16은 FOXO(Forkhead box protein O)를 코드하며, FOXO는 조절 영역에 TTGTTAC를 포함하는 유전자 촉진제에 결합합니다.이것은 DAF-16 결합 요소(DBE)[13]입니다.FOXO는 MnSOD 및 카탈라아제 [14]등의 단백질을 활성화함으로써 수명, 지질형성, 다우어 형성, 열충격 및 산화적 스트레스 반응에 영향을 미치는 인슐린/IGF1 신호전달 경로(IIS)에 관여한다.장에서 FOXO의 발현은 보통 장수의 [15]신호로 이어진다.FOXO는 종양 [16]형성에 관여하는 유전자를 조절하고 억제하기 때문에 암을 예방하는 역할을 하는 것으로 나타났다.그것은 또한 근위축증에 [17]대한 보호 역할을 한다.FOXO는 또한 아포토시스를 [18]촉진하기 때문에 배아 발달에 중요하다.

인슐린 시그널링

인슐린과 IGF1은 포도당과 지질 대사 [19]같은 에너지 기능을 지시하는 펩타이드 호르몬이다.신호 전달 경로는 진화적으로 보존되고 여러 [20]종에 걸쳐 발견됩니다.시그널링은 AKT와 같은 인지질 생성물을 생성하기 위해 PI3K와 [21]같은 키나제를 통해 발생합니다.이것은 DAF-16과 같은 타겟의 다운스트림 인산화 캐스케이드에 의해 핵 진입을 차단하여 인산화 캐스케이드를 일으킨다.따라서 DAF-16은 AKT에 [22]의해 억제되지 않으므로 인슐린 시그널링의 감소는 일반적으로 FOXO 발현 증가로 이어진다.인산화되지 않았을 때, DAF-16은 활성화되고 [23]핵에 존재하기 때문에 FOXO는 전사될 수 있고 [24]수명을 늘리는 약 100개의 유익한 단백질의 생산을 상향 조정할 수 있다.

종, 조직, 세포하 분포

C. elegans는 DAF-16 [25]유전자를 가진 것으로 알려진 유일한 종이지만, 정형어는 여러 [26]종에 걸쳐 보존됩니다.DAF-16은 [27]자원에 따라 핵 또는 세포질에 위치할 수 있다.영양소가 풍부한 조건에서는 인슐린 경로 내의 DAF-2 및 AKT-1/AKT-2가 인산화되면서 DAF-16의 핵으로의 진입을 억제한다.그러나 기아, 열 및 산화 스트레스는 AKT에 의한 인산화를 억제하고 핵에 [28]대한 DAF-16의 국부화를 가능하게 한다.DAF-16은 ftt-2와 [29]관련될 때 세포질 내에 격리된다.DAF-16이 prmpt-1과 연관된 후 핵으로의 전위는 열 스트레스에서는 jnk-1, 산화 [31][32]스트레스에서는 sek-1에 의해 촉진된다.

표현

Isoform b 및 Isoform c는 근육, 외배엽, 장 및 [33]뉴런에서 발현된다.인두에는 Isoform [34]b가 추가로 발현된다.키니산에 [35]의해 발현이 유도될 수 있다.

임상적 의의

에이징에 대한 영향

DAF-16, DAF-18 및 DAF-12의 기능상실 돌연변이가 [36]도어를 형성할 능력을 상실하기 때문에 DAF-16은 다우어 형성과 기아 기간 동안 C. 엘레건의 보호에 필요하다.머피 등의 2003년 연구는 DAF-16이 스트레스 반응 유전자와 같은 수명 연장에 관련된 유전자를 상향 조절하고 특정 수명 단축 [37]유전자를 하향 조절하기 때문에 장수에 대한 중요성을 보여주었다.그것은 말단 소립은 노화 과정에 있으며 C에 긴 말단 소립의 수명-확장 효과 DAF-16에 의존하고 있elegans 함축성이 있다. 입증된 바 있다.[38]DAF-2 돌연변이셨더라보다 두배 이상으로 수명, 그것은 간 세포 핵 가족은 3(HNF3)/의 회원 정보를 생성 이 효과 DAF-16의 활동에 의존하고 있다.전사 [39]인자의 포크헤드 패밀리.

C. 엘레건은 노화 [40]연구에 오랫동안 사용되어 왔다.DAF-16은 수명을 증가시키지만, 레스베라트롤로 C.elegans를 처리하면 DAF-16과는 무관하고 SIR2.[41]1에 완전히 의존하는 방법으로 수명이 연장됩니다.

상호 작용

DAF-16은 다음과 상호작용하는 것으로 알려져 있습니다.

역사

1963년 시드니 브레너는 생물학의 성공이 모형 유기체 때문이라는 것을 깨달았고,[48] 그 이후로 C. elegans는 연구실에서 널리 사용되고 있다.1998년에 C. elegans의 게놈은 완전히 배열되었고 19,000개의 유전자로 구성된 97메가베이스 게놈 배열로 밝혀졌으며, 40%의 단백질 생산물이 다른 [49]유기체와 유의한 일치함을 가지고 있다.DAF 유전자 DAF-2와 DAF-16은 다우어 구성체(DAF-c) 돌연변이와 다우어 결함 돌연변이(DAF-d)를 분리한 후 Thomas 및 Ruvkun 연구소에서 발견되었다.DAF-2와 DAF-23의 돌연변이는 다우어 결함 유전자 DAF-16, DAF-18의 [50]활성화를 통해 다우어 구성 표현형을 유발하였다.이는 DAF-2와 DAF-23이 DAF-16과 DAF-18에 대항함으로써 다우어 체포를 방지하는 것으로 나타났다.

DAF-16 관련 노화 경로의 초기 및 지속적인 특성화에 관여한 저명한 과학자:

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