ERCC2
ERCC2ERCC2 또는 XPD는 전사 결합 핵산염 절개 수리에 관여하는 단백질이다.
XPD(ERCC2) 유전자는 22개의 엑손과 21개의 인트론을 포함하는 2.3kb mRNA를 위해 인코딩된다.XPD 단백질은 760개의 아미노산을 함유하고 있으며 87kDa 크기의 폴리펩타이드다.이 유전자의 결함은 세 가지 다른 질환을 유발할 수 있다: 암에 걸리기 쉬운 증후군 색소보충군 D, 감광성 트리코티오디스트로피, 코카인 증후군이다.[5]
XPB와 마찬가지로 XPD는 인간의 전사적 개시 인자 TFIIH의 일부분이며 ATP 의존적 헬리캐아제 활성을 가지고 있다.[6]그것은 헬리캐아제의 RAD3/XPD 하위 계열에 속한다.
XPD는 세포의 생존을 위해 필수적이다.쥐에서 XPD를 삭제하는 것은 배아를 개발하는 데 치명적이다.[7]
ERCC2에서 돌연변이의 결과
ERCC2/XPD 단백질은 뉴클레오티드 절연 수리에 참여하며 손상이 처음 확인된 후 DNA 이중나선을 푸는 데 사용된다.뉴클레오티드 익사 수리는 정상적인 베이스 페어링을 왜곡하는 다양한 손상을 제거하는 다단계 경로다.그러한 손상은 부피가 큰 화학적 유도체, 자외선에 의한 피리미딘 조광기, 그리고 몇 가지 형태의 산화적 손상을 포함한다.ERCC2/XPD 유전자의 돌연변이는 다양한 신드롬으로 이어질 수 있는데, 이는 제로데르마 색소체(XP), 트리코티오디스트로피(TTD) 또는 XP와 TTD(XPTTD)의 조합이거나 XP와 코카인 증후군(XPCS)의 조합이다.[8]TTD와 CS는 모두 조기 노화의 특징을 나타낸다.이러한 특징에는 감각 청각 장애, 망막 퇴화, 백질 저계화, 중추 신경계 석회화, 신장 감소, 캐시샤(피하 지방 조직의 손실) 등이 포함될 수 있다.[8][9]ERCC2/XPD 돌연변이 인간과 마우스의 XPCS와 TTD 섬유블라스트는 부분적 프로제로이드(프리미엄 노화) 증상의[10] 기초가 될 수 있는 산화 DNA 손상의 결함이 있는 증거를 보여준다(DNA 손상 이론 참조).
ERC2 및 뉴클레오티드 절연 수리
XPD라는 이름의 단백질은 ERCC2 유전자의 지시로 발현된다.XPD 단백질은 단백질 그룹인 일반 전사 인자 IIH(TFIIH) 복합체에서 없어서는 안 될 부분이다.TFIIH 콤플렉스의 두 가지 중요한 기능은 유전자 전사와 손상된 DNA를 수리하는 것이다.유전자 전사의 도움으로 TFIIH 콤플렉스는 체내의 여러 가지 유전자의 기능을 조절할 수 있고 XPD 단백질이 스태빌라이저 역할을 한다. XPB는 일반 전사인자 IIH(TFIIH) 콤플렉스의 또 다른 단백질로, XDP 단백질과 조응하여 공정을 시작하는 ERCC3 유전자로 만들어진다.유전자 전사의
태양에서 나오는 자외선, 각종 유해화학물질, 유해방사선 등은 모두 DNA 파괴의 알려진 매개 변수다.정상적이고 건강한 세포는 손상된 DNA로 인해 문제가 발생하기 전에 DNA 손상을 고칠 수 있는 능력을 가지고 있다.세포들은 손상된 DNA를 고치기 위해 뉴클레오티드 절개수술을 사용한다.그 과정에서 손상을 둘러싸고 있는 이중 가닥 DNA는 TFIIH 콤플렉스에 의해 분리된다.XPD 단백질은 헬리코아제 역할을 하며 DNA의 특정 부위에 결합하고 두 개의 DNA 나선 가닥을 풀어 뉴클레오티드 절개 보수 과정을 돕는다.이것은 손상된 단백질을 노출시켜 다른 단백질들이 손상된 부분을 제거하고 손상된 부위를 정확한 DNA로 대체할 수 있게 한다.[11]
ERCC2와 제로데르마 색소
제로데르마 색소(XP)는 DNA 복구 메커니즘의 부족과 암의 높은 민감도와 관련이 있다.DNA 수리 메커니즘이 약간 부족하면 암이 발병할 수 있다.일부 암은 단일 뉴클레오티드 다형성과 유전자 사이의 관계에 의해 인식되었다.ERCC2 유전자에 의해 생성된 XPD 단백질은 전사 및 세포사멸 과정에 중요한 역할을 하며 뉴클레오티드 절개 수리 경로로도 알려져 있다.다양한 문헌 연구는 ERCC2의 다형성 및 DNA 수리 효율의 감소, 그리고 암의 발생에 대한 영향과 환경 피폭과의 상호작용 사이의 상관관계를 검토했다.
미국에서 두 번째로 흔한 자궁내막 색소증의 원인은 ERCC2 유전자의 돌연변이에 기인하는데, 그 중 25개 이상이 이 병을 앓고 있는 사람들에게서 관찰되었다.제로데르마 색소는 ERCC2 유전자가 TFIIH 복합체가 손상된 DNA를 구조적으로 수리하지 못하게 할 때 발생한다.
결과적으로, 모든 기형은 DNA 내부에 모이고, 수리 메커니즘을 파괴하고 암이나 죽은 세포를 낳는다.따라서, 제퍼더마 색소증을 앓고 있는 사람들은 DNA 복구 문제로 인해 햇빛으로부터 나오는 자외선에 매우 민감하다.
그래서 자외선이 유전자를 해칠 때 세포는 조절되지 않는 방식으로 자라고 분열되어 암에 걸리기 쉽다.제로데르마 색소는 대부분 태양에 노출되는 부위여서 피부와 눈에 암이 생길 위험이 높다.ERCC2 돌연변이에 의한 제로데르마 색소는 청각 상실, 부조화, 이동성 문제, 지적 능력 부족, 말하기 어려움, 걷기 어려움, 음식 삼키기, 발작 등을 포함하는 수치의 발달 신경학적 오작동과 관련이 있다.
연구진은 이런 신경학적 이상이 뇌가 자외선에 노출되지 않았는데도 DNA 손상이 누적된 데 따른 것으로 추정하고 있다.다른 요인들도 신경 세포의 DNA 손상을 일으킬 수 있다.[12]
상호작용
ERCC2는 다음과 상호 작용하는 것으로 나타났다.
대화형 경로 지도
각 기사에 연결하려면 아래의 유전자, 단백질, 대사물을 클릭하십시오.[§ 1]
- ^ 대화형 경로 맵은 WikiPathways에서 편집할 수 있다."FluoropyrimidineActivity_WP1601".
참고 항목
참조
- ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리스 89: ENSG00000104884 - 앙상블, 2017년 5월
- ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리스 89: ENSMUSG00000030400 - 앙상블, 2017년 5월
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Entrez Gene: ERCC2 excision repair cross-complementing rodent repair deficiency, complementation group 2 (xeroderma pigmentosum D)".
- ^ Lee TI, Young RA (2000). "Transcription of eukaryotic protein-coding genes". Annual Review of Genetics. 34: 77–137. doi:10.1146/annurev.genet.34.1.77. PMID 11092823.
- ^ Liu, Jing. "XPD localizes in mitochondria and protects the mitochondrial genome from oxidative DNA damage". Nucleic Acids Research. 43 (11).
- ^ a b Andressoo JO, Hoeijmakers JH, Mitchell JR (2006). "Nucleotide excision repair disorders and the balance between cancer and aging". Cell Cycle. 5 (24): 2886–8. doi:10.4161/cc.5.24.3565. PMID 17172862.
- ^ Fuss JO, Tainer JA (2011). "XPB and XPD helicases in TFIIH orchestrate DNA duplex opening and damage verification to coordinate repair with transcription and cell cycle via CAK kinase". DNA Repair (Amst.). 10 (7): 697–713. doi:10.1016/j.dnarep.2011.04.028. PMC 3234290. PMID 21571596.
- ^ Andressoo JO, Mitchell JR, de Wit J, Hoogstraten D, Volker M, Toussaint W, Speksnijder E, Beems RB, van Steeg H, Jans J, de Zeeuw CI, Jaspers NG, Raams A, Lehmann AR, Vermeulen W, Hoeijmakers JH, van der Horst GT (2006). "An Xpd mouse model for the combined xeroderma pigmentosum/Cockayne syndrome exhibiting both cancer predisposition and segmental progeria". Cancer Cell. 10 (2): 121–32. doi:10.1016/j.ccr.2006.05.027. PMID 16904611.
- ^ Reference, Genetics Home. "ERCC2 gene". Genetics Home Reference. Retrieved 2020-04-16.
- ^ Benhamou, Simone; Sarasin, Alain (2002-11-01). "ERCC2/XPD gene polymorphisms and cancer risk". Mutagenesis. 17 (6): 463–469. doi:10.1093/mutage/17.6.463. ISSN 0267-8357. PMID 12435843.
- ^ a b Iyer N, Reagan MS, Wu KJ, Canagarajah B, Friedberg EC (Feb 1996). "Interactions involving the human RNA polymerase II transcription/nucleotide excision repair complex TFIIH, the nucleotide excision repair protein XPG, and Cockayne syndrome group B (CSB) protein". Biochemistry. 35 (7): 2157–67. doi:10.1021/bi9524124. PMID 8652557.
- ^ a b Drapkin R, Reardon JT, Ansari A, Huang JC, Zawel L, Ahn K, Sancar A, Reinberg D (Apr 1994). "Dual role of TFIIH in DNA excision repair and in transcription by RNA polymerase II". Nature. 368 (6473): 769–72. doi:10.1038/368769a0. PMID 8152490. S2CID 4363484.
- ^ Rossignol M, Kolb-Cheynel I, Egly JM (Apr 1997). "Substrate specificity of the cdk-activating kinase (CAK) is altered upon association with TFIIH". The EMBO Journal. 16 (7): 1628–37. doi:10.1093/emboj/16.7.1628. PMC 1169767. PMID 9130708.
- ^ Coin F, Marinoni JC, Rodolfo C, Fribourg S, Pedrini AM, Egly JM (Oct 1998). "Mutations in the XPD helicase gene result in XP and TTD phenotypes, preventing interaction between XPD and the p44 subunit of TFIIH". Nature Genetics. 20 (2): 184–8. doi:10.1038/2491. PMID 9771713. S2CID 28250605.
- ^ Vermeulen W, Bergmann E, Auriol J, Rademakers S, Frit P, Appeldoorn E, Hoeijmakers JH, Egly JM (Nov 2000). "Sublimiting concentration of TFIIH transcription/DNA repair factor causes TTD-A trichothiodystrophy disorder". Nature Genetics. 26 (3): 307–13. doi:10.1038/81603. PMID 11062469. S2CID 25233797.
- ^ Giglia-Mari G, Coin F, Ranish JA, Hoogstraten D, Theil A, Wijgers N, Jaspers NG, Raams A, Argentini M, van der Spek PJ, Botta E, Stefanini M, Egly JM, Aebersold R, Hoeijmakers JH, Vermeulen W (Jul 2004). "A new, tenth subunit of TFIIH is responsible for the DNA repair syndrome trichothiodystrophy group A". Nature Genetics. 36 (7): 714–9. doi:10.1038/ng1387. PMID 15220921.
- ^ Marinoni JC, Roy R, Vermeulen W, Miniou P, Lutz Y, Weeda G, Seroz T, Gomez DM, Hoeijmakers JH, Egly JM (Mar 1997). "Cloning and characterization of p52, the fifth subunit of the core of the transcription/DNA repair factor TFIIH". The EMBO Journal. 16 (5): 1093–102. doi:10.1093/emboj/16.5.1093. PMC 1169708. PMID 9118947.
추가 읽기
- Broughton BC, Thompson AF, Harcourt SA, Vermeulen W, Hoeijmakers JH, Botta E, Stefanini M, King MD, Weber CA, Cole J (Jan 1995). "Molecular and cellular analysis of the DNA repair defect in a patient in xeroderma pigmentosum complementation group D who has the clinical features of xeroderma pigmentosum and Cockayne syndrome". American Journal of Human Genetics. 56 (1): 167–74. PMC 1801309. PMID 7825573.
- Jeang KT (1998). "Tat, Tat-associated kinase, and transcription". Journal of Biomedical Science. 5 (1): 24–7. doi:10.1007/BF02253352. PMID 9570510.
- Yankulov K, Bentley D (Jun 1998). "Transcriptional control: Tat cofactors and transcriptional elongation". Current Biology. 8 (13): R447-9. doi:10.1016/S0960-9822(98)70289-1. PMID 9651670. S2CID 15480646.
- Cleaver JE, Thompson LH, Richardson AS, States JC (1999). "A summary of mutations in the UV-sensitive disorders: xeroderma pigmentosum, Cockayne syndrome, and trichothiodystrophy". Human Mutation. 14 (1): 9–22. doi:10.1002/(SICI)1098-1004(1999)14:1<9::AID-HUMU2>3.0.CO;2-6. PMID 10447254.
- Lehmann AR (Jan 2001). "The xeroderma pigmentosum group D (XPD) gene: one gene, two functions, three diseases". Genes & Development. 15 (1): 15–23. doi:10.1101/gad.859501. PMID 11156600.
- Benhamou S, Sarasin A (Nov 2002). "ERCC2/XPD gene polymorphisms and cancer risk". Mutagenesis. 17 (6): 463–9. doi:10.1093/mutage/17.6.463. PMID 12435843.
- Clarkson SG, Wood RD (Sep 2005). "Polymorphisms in the human XPD (ERCC2) gene, DNA repair capacity and cancer susceptibility: an appraisal". DNA Repair. 4 (10): 1068–74. doi:10.1016/j.dnarep.2005.07.001. PMID 16054878.
외부 링크
- 제로데르마 색소의 GeneReviews/NIH/NCBI/UW 항목
- 미국 국립 의학 도서관의 ERC2+단백질(MSH)