에토목시르

Etomoxir
에토목시르
Etomoxir.svg
이름
IUPAC 이름
에틸 2-[6-(4-클로로페녹시)헥실]옥시레인-2-카복시산염
식별자
3D 모델(JSmol)
켐벨
켐스파이더
ECHA InfoCard 100.225.462 Edit this at Wikidata
펍켐 CID
  • InChI=1S/C17H23ClO4/c1-2-20-16(19)17(13-22-17)11-5-3-4-6-12-21-15-9-7-14(18)8-10-15/h7-10H,2-6,11-13H2,1H3/t17-/m1/s1
    키: DZLOHEHOHWICNIL-QGZVFFLSA-N
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    키: DZLOHEOHWICNIL-QGZVFWFLBM
  • CCOC(=O)[C@]1(CO1)CCCCCOC2=CC=C(C=C2)Cl
특성.
C17H23CLO4
어금질량 326.82 g·192−1
달리 명시된 경우를 제외하고, 표준 상태(25°C [77°F], 100 kPa)의 재료에 대한 데이터가 제공된다.
Infobox 참조 자료

에토목시르(Etomoxir, 2[6-clorophenoxy)헥시렐]옥시레인-2-카르복실산염은 외부 미토콘드리아막의 내면에 있는 카니틴 팜티토일전달효소-1(CPT-1)의 되돌릴 수 없는 억제제다.[1] 이것은 아킬 카니틴의 형성을 막는데, 아킬 카니틴은 세포솔로부터 미토콘드리아의 중간 공간으로 지방 아킬 체인을 운반하는 데 필요한 단계다. 이 단계는 지방산 산화로 인한 ATP 생산에 필수적이다. 에토목시르는 또한 PPARα의 직접 작용제로 확인되었다.[2] Coenzyme-A(CoA) 대사에 대한 고농도 에토목시르(etotomoxir)에서 비표적 효과는 Coenzyme-A(CoA) 대사에 대해 입증되었다.[3]

인간 성인 남성들을 대상으로 한 이중 맹인 교차 연구는 에토목시르 치료는 배고픔의 감정을 증가시키고 식사량을 22%[4] 증가시켰다는 것을 보여주었다.

에토목시르는 심장올리핀 생합성 및 리모델링 활동에는 영향을 미치지 않지만 팔미틴산, 올레산 등의 심장올리핀 합성을 감소시키는 것으로 보고됐다.[5]

에토목시르는 목표 외의 효과가 있다. 고농도에서 에토목시르는 전자전달체인의 복합Ⅰ을 억제한다.[6] 이 화합물의 대사 효과를 해석할 때는 주의를 기울여야 한다.

허가 및 임상 개발

에토목시르는 이미 제2형 당뇨병과 심부전 치료를 위한 임상 2상을 거쳤다. 에토목시르는 1981년부터 1984년까지 Byk Gulden 연구소(현 Altana Pharma AG)의 임상 전 시험을 거쳤다.[7] 1984년부터 1993년까지 심장에 좋은 영향을 미치는 1, 2단계 실험을 통해 에토목시르가 개발되었으며, 이는 좋은 안전 프로필이다.[8] 1999년, 이 특허는 추가 재판을 위해 MediGene에 초과 면허되었다.[7] 2001년, MediGene은 울혈성 심부전 치료를 위한 에토목시르의 사용에 대해 연장된 특허권을 부여받았다.[9] 2002년 메디진은 부작용을 이유로 심장마비에 에토목시르를 사용한 2단계 재판을 종료했다고 발표했다.[10] MediGene은 2007년에 심장마비 치료로 에토목시르 연구에 자금을 지원했지만, 그 연구는 다시 한번 일찍 종료되었다. 이 약을 복용한 226명의 환자 중 4명은 받아들일 수 없을 정도로 높은 간 트랜스아미노효소 수치를 보였는데, 이는 실험자들이 이 치료 때문일 가능성이 있다고 판단했다.[11] 콜로라도 대학교는 현재 항염증 및 항카르신 유발제로서 에토목시르의 사용에 대한 특허를 보유하고 있다.[12] 그러나 치료와 관련된 심각한 간독성으로 인해 에토목시르의 임상개발은 종료되었다.[13]

참조

  1. ^ Kruszynska YT, Sherratt HS (November 1987). "Glucose kinetics during acute and chronic treatment of rats with 2[6(4-chloro-phenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate, etomoxir". Biochemical Pharmacology. 36 (22): 3917–21. doi:10.1016/0006-2952(87)90458-8. PMID 3689429.
  2. ^ "(+)-Etomoxir (sodium salt)". Cayman Chemical. Cayman Chemical Company. 2015. Retrieved 18 March 2015.
  3. ^ Divakaruni AS, Hsieh WY, Minarrieta L, Duong TN, Kim KK, Desousa BR, Andreyev AY, Bowman CE, Caradonna K, Dranka BP, Ferrick DA, Liesa M, Stiles L, Rogers GW, Braas D, Ciaraldi TP, Wolfgang MJ, Sparwasser T, Berod L, Bensinger SJ, Murphy AN (September 2018). "Etomoxir Inhibits Macrophage Polarization by Disrupting CoA Homeostasis". Cell Metabolism. 28 (3): 490–503.e7. doi:10.1016/j.cmet.2018.06.001. PMC 6125190. PMID 30043752.
  4. ^ Kahler A, Zimmermann M, Langhans W (1999). "Suppression of hepatic fatty acid oxidation and food intake in men". Nutrition. 15 (11–12): 819–28. doi:10.1016/s0899-9007(99)00212-9. PMID 10575655.
  5. ^ Xu FY, Taylor WA, Hurd JA, Hatch GM (February 2003). "Etomoxir mediates differential metabolic channeling of fatty acid and glycerol precursors into cardiolipin in H9c2 cells". Journal of Lipid Research. 44 (2): 415–23. doi:10.1194/jlr.M200335-JLR200. PMID 12576524.
  6. ^ 야오, C. H., G. Y. 류 외(2018). "etomoxir의 표적외 효과를 확인하면 카니틴 팜티톨전달효소 I가 베타-옥시디션과 무관한 암세포 증식에 필수적이라는 것을 알 수 있다." PLoS Biol 16(3): e2003782.
  7. ^ a b "Drug candidates with blockbuster potential". bioscience-beteiligungs-anstalt.com. BioScience Beteiligungs Anstalt. 2015. Archived from the original on 2 April 2015. Retrieved 19 March 2015.
  8. ^ "MediGene AG starts phase 2 clinical trial for its cardiac lead product Etomoxir". Evaluate. Evaluate Ltd. 12 December 2000. Retrieved 19 March 2015.
  9. ^ "MediGene´s rights for Etomoxir extended to novel indications". Evaluate Group. Evaluate Ltd. 15 February 2001. Retrieved 19 March 2015.
  10. ^ "MediGene's Etomoxir project delayed". Evaluate Group. Evaluate Ltd. 19 April 2002. Retrieved 19 March 2015.
  11. ^ Holubarsch CJ, Rohrbach M, Karrasch M, Boehm E, Polonski L, Ponikowski P, Rhein S (August 2007). "A double-blind randomized multicentre clinical trial to evaluate the efficacy and safety of two doses of etomoxir in comparison with placebo in patients with moderate congestive heart failure: the ERGO (etomoxir for the recovery of glucose oxidation) study". Clinical Science. 113 (4): 205–12. doi:10.1042/CS20060307. PMID 17319797.
  12. ^ 뉴웰, 마사 K, 에반 뉴웰, 엘리자베스 빌로보스 멘비. Etomoxir와 2-deoxy-D-glucose 화합물, 항염증, 항진증, 항염증 및 상처 치유제, 약물 내성 암. 콜로라도 대학의 섭정, 배정자. 특허 US7510710 B2. 2009년 3월 31일.
  13. ^ Galluzzi L, Kepp O, Vander Heiden MG, Kroemer G (November 2013). "Metabolic targets for cancer therapy". Nature Reviews. Drug Discovery. 12 (11): 829–46. doi:10.1038/nrd4145. PMID 24113830. S2CID 10921547.