GAB2

GAB2
GAB2
Protein GAB2 PDB 2VWF.png
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭GAB2, 엔트레스:9846, GRB2 관련 결합 단백질 2
외부 IDOMIM: 606203 MGI: 1333854 HomoloGene: 69067 GeneCard: GAB2
직교체
종인간마우스
엔트레스

9846

14389

앙상블

ENSG00000033327

ENSMUSG00000004508

유니프로트

Q9UQC2

Q9Z1S8

RefSeq(mRNA)

NM_012296
NM_080491

NM_001162477
NM_010248

RefSeq(단백질)

NP_036428
NP_536739

n/a

위치(UCSC)Chr 11: 78.22 – 78.42MbCr 7: 96.73 – 96.96Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

GRB2 관련 결합 단백질 2는 GAB2 유전자에 의해 인코딩되는 단백질이다.[5][6][7][8]

GAB2는 보호되고 접힌 PH 도메인이 막에 부착된 도킹 단백질로 신호 분자와 상호작용을 관장하는 큰 불순 영역을 가지고 있다.세포 내부 막에 국부화된 GAB/DOS 계열의 일원이다.SHP2, Phosphatidylinositol 3-kinase(PI3K), Grb2, ERK, AKT의 활성화를 위한 세포로의 관문 역할을 하는 수용체 티로신키나제(RTK)와 비 RTK 수용체 간의 상호작용을 매개하며 이러한 신호 경로의 첫 번째 단계 중 하나로 작용한다.GAB2는 골수 성장과 심장 기능 등의 생리 기능에 중요한 것으로 나타났다.GAB2는 백혈병과 알츠하이머병을 포함한 많은 질병들과도 연관되어 있다.

Discovery.

GAB 단백질은 포유류 신호 전달 경로에서 확인된 최초의 도킹 단백질 중 하나이다.[9]GAB2는 다른 많은 어댑터, 비계, 도킹 단백질과 함께 1990년대 중반에 단백질 티로신 키나아제 기판과 연관 파트너들의 격리 및 복제 과정에서 발견되었다.[9]GAB2는 처음에 단백질 타이로신인산효소 Shp2/PTPN11의 결합 단백질과 기질로 발견되었다.[5]두 개의 다른 그룹은 나중에 GAB1에 대한 유전 호몰로리학을 가진 단백질이 있는지 DNA 데이터베이스를 검색하여 GAB2를 복제했다.[6][7]

구조

GAB2는 약 100kD의 대형 멀티사이트 도킹 단백질(LMD)으로, 짧은 선형 모티브가 풍부한 확장되고 흐트러진 C단말 꼬리에 접힌 N단자 도메인을 부착하고 있다.LMDs는 플랫폼의 기능을 하는 단백질을 도킹하여 서로 다른 신호 경로 사이의 상호작용을 중재하고 신호 통합을 지원하는 것이다.[10]The N-terminal is characterized by a Pleckstrin Homology (PH) domain that is the most highly conserved region between all members of the GAB family of proteins. (GAB1, GAB2, GAB3 and GAB4) GAB2 is an Intrinsically disordered protein, meaning that beyond the folded N-terminal region, the C-terminal region extends out into the cytoplasm with little또는 2차 구조물이 없는 경우.[10]그러나 배열 순서가 다른 종에서 GAB 맞춤법의 "배열된" 영역 사이에 유의미한 유사성을 나타냈기 때문에 단백질의 배열이 처음에 예상했던 것만큼 배열이 되지 않을 수 있다.

GAB2의 PH 영역은 막에서 인산염 3,4,5-삼인산염(PIP3)을 인식하고, 막의 세포 내 표면과 세포가 다른 세포와 접촉하는 부위에 GAB 단백질을 국산화시키는 역할을 담당한다.일부 증거는 또한 PH 영역이 일부 신호 규제에도 역할을 한다는 것을 암시한다.[11]

PH 영역과 인접해 있으며, Grb2와 같은 신호 분자의 SH3 영역에 결합하기 위한 PXXP 모티브가 많이 포함되어 있다(이로부터 "Grb2 관련 결합" 단백질, GAB라는 이름이 나온다).이 지역의 결합 부위는 GAB2 단백질을 수용체 티로신 키나제스에 페어링하는 간접 메커니즘에 사용될 수 있다는 가설이 있다.[11]GAB2의 다양한 보존 단백질 결합 모티브와 인산화 부위가 발견되는 것은 C-단자 꼬리 부분에 있다.GAB2는 SHP2와 PI3K와 같은 신호 분자의 SH2 영역에 바인딩된다.PI3K의 p85 서브유닛에 바인딩하고, 이 신호 경로 GAB를 계속하면 PI3K 경로의 결과로 생성된 PIP3 생성에 대한 긍정적인 피드백을 얻을 수 있으며, 이는 막의 GAB2에 바인딩되어 더 많은 PI3K의 활성화를 촉진한다.GAB단백질에서 복수의 결합 부위가 발견됨에 따라 불순부위 구조에 대한 N-단자접합핵(NFN) 가설이 나왔다.이 이론은 단백질을 더 콤팩트하게 만들기 위해 분열된 도메인을 N단자 구조화된 영역에 여러 번 연결하기 위해 다시 루프로 만든다는 것을 암시한다.이것은 GAB에 묶인 분자 간의 상호작용을 촉진하고 분해에 저항하는 데 도움이 될 것이다.[10]

함수

GAB2는 G단백질 결합 수용체, 사이토카인 수용체, 다차인 면역인식 수용체 및 집적체와 같은 수용체 타이로신키나제(RTK) 또는 비 RTK 수용체 간의 상호작용을 매개하며 세포내 신호 경로의 분자를 매개한다.[10]세포외 입력에서 세포내 경로에 이르는 광범위한 상호작용의 집합체를 제공함으로써, GAB 단백질은 세포 내의 기능 상태를 제어하기 위해 세포의 문지기 역할을 할 수 있다.[10]

Mutagenesis와 Binding Assays는 GAB2의 하류에 있는 어떤 분자와 어떤 경로를 식별하는 데 도움을 주었다.GAB 단백질의 두 가지 주요 경로는 SHP2와 PI3K이다.SHP2 분자에 대한 GAB 단백질 결합은 ERK/MAPK 경로의 활성화가 주된 효과인 활성제 역할을 한다.그러나 c-Kit 유도 Rac 활성화 및 β1-integrin 경로와 같은 이 상호작용에 의해 활성화되는 다른 경로도 있다.GAB2에 의한 PI3K 활성화는 세포 성장을 촉진한다.[9] GAB 단백질에 의해 활성화된 모든 경로의 영향은 알 수 없지만, 신호의 증폭은 빠르게 진행될 수 있고 이러한 단백질이 세포 상태에 큰 영향을 미칠 수 있다는 것을 쉽게 알 수 있다.치명적이지는 않지만 GAB2 결핍된 녹아웃 생쥐는 표현형 부작용을 나타낸다.여기에는 약한 알레르기 반응, 골수의 돛대 세포 성장 감소, 골수화증 등이 포함된다.[10]녹아웃 생쥐는 심장 기능 유지에 있어 GAB2의 중요성을 보여주기 위해 사용되었다.파라시린 인자 NRG1 β는 GAB2를 이용하여 심장의 ERK 및 AKT 경로를 활성화하여 안지오포에틴 1을 생성한다.[9]

상호작용

GAB2의 C-단자 꼬리는 타이로신 키나아제의 다중 인산화 현장으로 작용한다.어댑터 단백질 계열 Crk, Grb2, Nck에 포함된 src homology 2(SH2) 도메인의 도킹 스테이션 역할을 한다.이 어댑터 단백질들은 효소와 결합하여 다른 세포 신호를 증폭시킨다.또한 GAB2는 그러한 신호를 생성하기 위해 PI3K와 같은 SH2 함유 효소와 직접 결합할 수 있다.[10]

GAB2는 다음과 상호 작용하는 것으로 나타났다.

AKT1

PI3K 신호 경로를 통해 PI3K는 세린/트레오닌 단백질 키나아제(AKT)를 활성화하고, 차례로 인산화를 통해 GSK3를 비활성화한다.이것은 차례로 타우와 아밀로이드 생산의 인산화 작용을 일으킨다.[12][13]

CRKL

키나아제(Crk)의 CT10 조절기는 유방암 항 에스트로겐 저항성 단백질로도 알려져 있다.[10]그것은 섬유소 형성과 유방암 모두에 역할을 한다.CRKL과 GAB2의 연결에는 YXXP 바인딩 모티브가 필요하다.이는 JNK 신호 경로의 일부로 c-Jun N-terminal kinase(JNK)의 활성화로 이어진다.[13][14]

Grb2

성장호르몬, 인슐린, 표피성장인자(EFG) 등에 의한 자극에 의해 세포질에서 세포막까지 GAB2 단백질을 모집할 수 있으며, Grb2, SHC와 콤플렉스를 형성한다.GAB2와 Grb2의 상호작용에는 규제신호를 생성하기 위해 PX3RX2KP 모티브가 필요하다.활성화된 GAB2는 이제 신호 경로를 활성화하기 위해 SHP2나 PI3K와 같은 SH2 도메인 함유 분자를 모집할 수 있다.[6][12][13][15]

PI3K

PI3K(또는 PIK3)의 p85 서브유닛은 GAB2가 활성화하는 데 필요한 SH2 도메인을 보유했다.PI3K 신호 경로의 활성화는 아밀로이드 생산 증가와 미세 글로리아 매개 염증을 유발한다.[13]면역글로불린 수용체 FceRI는 마스트 세포가 PI3K 수용체를 활성화해 알레르기 반응을 일으키려면 GAB2가 필요하다.GAB2 유전자가 결핍된 녹아웃 생쥐에 대한 연구에서 피실험자들은 수동적 피하 및 전신 아나필락시스를 포함한 알레르기 반응을 경험했다.[16]PI3K는 대부분의 유방암 아형에서 변이된 것으로 밝혀졌다.이러한 암적인 아형에 의한 GAB2의 충분한 표현은 암적인 표현형을 유지하기 위해 필요한 것으로 증명된다.[10][12][14]

PLCG2

에리트로포이에틴 호르몬(Epo)은 에리트로시테스의 조절과 증식을 담당한다.에포는 SH2 단백질의 모집을 유발하는 자인산화가 가능하다.PIP3를 활성화하는 SH2 도메인을 통한 PLCG2(Phospholipase C 감마선2) 결합을 위해서는 GAB2, SHC, SHP2의 활성화 콤플렉스가 필요하다.[17]

PTPN11

단백질 티로신 인산염 비수용체 11(PTPN11)과 GAB2와의 상호작용은 Ras 경로의 일부다.PTPN11에서 발견된 돌연변이는 GAB2와의 결합에 장애를 일으켜 결과적으로 올바른 세포 성장을 저해한다.JMML 진단을 받은 환자의 35%는 PTPN11에서 돌연변이를 활성화하는 것으로 나타났다.[6][12][14][17][18]

릭스

GC-GAP는 Ro GTP-효소 활성 단백질 제품군(RICS)의 일부다.그것은 GAB2와 우호적인 상호작용을 가능하게 하는 매우 프롤라인이 풍부한 모티브를 포함하고 있다.GC-GAP는 아스트로글리오마 세포의 증식을 책임지고 있다.[19]

SHC1

세포막에서 GAB2와 Grb2의 상호작용은 Src homology 도메인 함유 변환 단백질 1(SHC1)인 또 다른 어댑터 단백질을 채용한 후 SH2 도메인 함유 분자를 모집할 수 있다.[12][17][19]

임상적 시사점

알츠하이머병

GAB2의 10개의 SNP가 말기 알츠하이머병(LOAD)과 연관되어 있다.[20]단, 본 협회는 APOE 44 캐리어에서만 볼 수 있다.[21]LOAD 뇌에서 GAB2는 뉴런, 엉클 베어링 뉴런, 근위축성 뉴런염에 과도하게 눌려 있다.[13][21]

GAB2는 타우 및 아밀로이드 전구 단백질과의 상호작용을 통해 알츠하이머병의 병원체 발생에 있어 역할을 하는 것으로 알려져 있다.[13]GAB2는 Akt를 활성화하는 PI3K 신호 경로의 활성화를 통해 타우 단백질의 인산화를 감소시킴으로써 LOAD의 뉴런 탱글 형성을 막을 수 있다.akt는 타우인산화(tau phosphorylation)를 담당하는 gsk3를 비활성화한다.[13]GAB2의 돌연변이는 타우의 Gsk3 의존 인산화 및 신경섬유 엉클 형성에 영향을 미칠 수 있다.[13][21][22]GAB2-Grb2와 APP 사이의 상호작용은 AD 뇌에서 강화되며, AD의 신경병리 발생에 이 결합의 관여를 시사한다.[13]

암

GAB2는 대장암, 위암, 유방암, 난소암을 포함한 많은 암의 종양 발생과 연관되어 있다.[10][18]연구에 따르면 GAB2는 유방암 발병과 진행에 관여하는 많은 RTK의 신호를 증폭시키기 위해 사용된다.[9]

GAB2는 특히 백혈병에서의 역할로 특징지어져 왔다.만성 골수성 백혈병(CML)에서 GAB2는 Bcr-Abl 콤플렉스와 상호작용하며 콤플렉스의 종양성질을 유지하는 데 중요한 역할을 한다.[10][18][23]Grb2/GAB2 단지는 Bcr-Abl 복합체의 인광 Y177에 모집되어 Bcr-Abl 매개 변환과 백혈병 발생으로 이어진다.[9]GAB2는 또한 청소년 골수성 백혈병(JMML)에서도 역할을 한다.연구들은 Ras 경로를 통해 단백질이 그 질병에 관여한다는 것을 보여주었다.[18]또한, GAB2는 JMML과 관련된 PTPN11 돌연변이에 중요한 역할을 하는 것으로 보인다.[18]

참조

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추가 읽기

외부 링크