H2AFX

H2AFX
H2AX
Protein H2AFX PDB 1aoi.png
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭H2AX, H2A.X, H2A/X, H2A 히스톤 패밀리 멤버 X, H2A.X 변종 히스톤, H2AFX
외부 IDOMIM: 601772 MGI: 102688 호몰로진: 134201 GeneCard: H2AX
직교체
종인간마우스
엔트레스

3014

15270

앙상블

ENSG00000188486

ENSMUSG00000049932

유니프로트

P16104

P27661

RefSeq(mRNA)

NM_002105

NM_010436

RefSeq(단백질)

NP_002096

NP_034566

위치(UCSC)Chr 11: 119.09 – 119.1MbCr 9: 44.25 – 44.25Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

H2A 히스톤 계열 멤버 X(일반적으로 H2AX로 약칭)는 H2AFX 유전자에 의해 인코딩된 H2A 계열의 히스톤 단백질의 일종이다.중요한 인산화 형태는 hH2AX(S139)로 이중 스트랜드 파손이 나타날 때 형성된다.

인간과 다른 진핵생물에서 DNA는 중심 히스톤 H2A, H2B, H3, H4로 구성된 히스톤 옥타머를 감싸서 염색질을 형성한다.H2AX는 뉴클레오솜 형성, 염색질 제거 및 DNA 수리에 기여하며, dsDNA에서 이중 가닥 파손에 대한 분석으로도 체외에서 사용된다.

γH2AX 형성

H2AX는 세린 139에 인산염화되며, 이후 DNA 이중 스트랜드에 대한 반응(DSB)으로 axH2AX라고 불린다.PI3-패밀리의 키나제(Ataxia telangectasia 돌연변이, ATR 및 DNA-PKCS)는 이러한 인산화, 특히 ATM에 책임이 있다.이 수정은 복제 포크 붕괴 또는 전리방사선에 대한 반응에서 우연히 발생할 수 있으며 V(D)J 재조합과 같은 제어된 생리학적 과정에서도 발생할 수 있다.γH2AX는 셀의 DSB를 관찰하는 민감한 대상이다.그러나 γH2AX의 존재 자체는 DSB의 증거가 아니다.[5]DNA 수리에 있어서 히스톤의 인산화 형태의 역할은 논의되고 있지만, 수정으로 인해 DNA가 덜 응축되어 DSB의 수리에 필요한 단백질의 모집을 위한 공간을 확보할 수 있는 것으로 알려져 있다.돌연변이 유발 실험은 이중 가닥 파손에 대응하여 전리방사선 유도 포커스의 적절한 형성을 위해 개조가 필요하지만 DSB 현장에 단백질을 채용하는 데는 필요하지 않다는 것을 보여주었다.

함수

DNA 손상 반응

히스톤 변종 H2AX는 포유류 염색질에서 H2A 히스톤의 약 2-25%를 구성한다.[6]DNA에서 이중 가닥이 끊기면 H2AX가 변형되는 일련의 사건들이 발생한다.

이중 가닥이 끊어진 후 매우 이른 시기에, 염색질의 구조와 상호 작용하고 영향을 미치는 특정 단백질은 인산염화되었다가 염색질에서 방출된다.이 단백질인 헤테로크로마틴 단백질 1(HP1)-베타(CBX1)는 리신 9(H3K9me)에 히스톤 H3 메틸화(H3 Methylated)되어 있다.손상된 DNA로부터 HP1-베타의 반만 방출은 1초 이내에 발생한다.[7]크로마틴 구조의 동적 변화는 HP1-베타 방출에 의해 촉발된다.이러한 염색질 구조에서의 변화는 ATM, ATR, DNA-PK에 의한 H2AX 인산화를 촉진하여 [8]γH2AX(세린 139에 H2AX 인산염)의 형성을 가능하게 한다.γH2AX는 세포 조사(DNA 이중스트랜드파단형성) 후 20초 이내에 검출할 수 있으며, 1분 안에 최대 γH2AX의 절반의 축적량이 발생한다.[6]인산염 γH2AX를 함유한 염색질은 DNA 이중 가닥의 각 면에 있는 약 100만 염기쌍까지 확장된다.[6]

MDC1(DNA 손상 검사점 단백질 1)은 이후 thenH2AX 및 γH2AX/MDC1 복합체에 결합한 후 이중 스트랜드 파손 수리에서 추가적인 상호작용을 조정한다.[9]유비퀴틴 리깅스 RNF8과 RNF168은 ubiquH2AX/MDC1 복합체에 결합되어 다른 염색체 구성요소에 편재된다.이를 통해 길고 변형된 γH2AX/MDC1 염색체에 BRCA1과 53BP1을 모집할 수 있다.[9]광범위한 extensiveH2AX로 변형된 염색체에 안정적으로 조립되는 다른 단백질로는 MRN 복합체(Mre11, Rad50, Nbs1로 구성된 단백질 복합체), RAD51과 ATM 키나아제 등이 있다.[10][11]RAD52 및 RAD54와 같은 추가 DNA 수리 구성요소는 γH2AX 변형 크로마틴과 안정적으로 연관된 핵심 구성요소와 신속하고 역방향으로 상호작용한다.[11]살아있는 세포에서 ogenH2AX 표현의 구성 수준은 외생성 물질에 의해 처리되지 않으며, 세포 호흡 중에 발생하는 내생성 산화제에 의한 DNA 손상을 나타낼 가능성이 있다.[12]

염색질 리모델링 시

진핵 DNA를 크로마틴으로 포장하는 것은 그들의 행동 현장에 효소를 모아야 하는 모든 DNA 기반 과정에 장벽을 제공한다.DNA 수리를 허용하려면 염색체를 개조해야 한다.

2H2AX는 H2AX의 인산화 형태로서 DNA 이중 가닥이 깨진 후 염색질 감응으로 이어지는 단계에 관여한다.γH2AX 자체는 염색질 감응을 일으키지 않지만, 전리방사선 30초 이내에 γH2AX와 연계하여 RNF8 단백질을 검출할 수 있다.[13]RNF8은 뉴클레오솜 리모델링과 탈세틸라제 복합체 NuRD의 구성요소인 [14]CHD4와의 후속적 상호작용을 통해 광범위한 염색질 감응을 매개한다.

γ 이중 스트랜드 브레이크에 대한 분석으로 H2AX 사용

γH2AX에 대한 분석은 일반적으로 DNA에서 이중 가닥 파손의 존재를 반영하지만, 분석은 다른 사소한 현상도 나타낼 수 있다.[15]한편, 압도적인 증거는 단위 선량당 유도된 분포와 절대 수율에 기초하여 전리방사선 피폭에 따른 followingH2AX 포커스 형성과 DNA 이중 스트랜드 파괴 유도 사이의 강력한 정량적 상관관계를 뒷받침한다.[15]한편, 구별되는 γH2AX 포커스의 형성뿐만 아니라 범핵 γH2AX 신호의 유도도 전리방사선 이외의 다양한 스트레스 요인에 대한 세포 반응으로 보고되고 있다.[16]γH2AX 신호는 손상되지 않은 염색질보다 DNA 이중 스트랜드 파단 시 항상 더 강하다.[16]γ 손상되지 않은 염색질의 H2AX는 활성 키나제에 의해 H2AX의 직접 인산화를 통해 생성될 가능성이 있으며, 이는 대부분 DNA 손상 부위에서 확산될 가능성이 높다.

상호작용

H2AX는 다음과 상호 작용하는 것으로 나타났다.

참조

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리스 89: ENSG00000188486 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리스 89: ENSMUSG000049932 - 앙상블, 2017년 5월
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ Cleaver JE, Feeney L, Revet I (2011). "Phosphorylated H2Ax is not an unambiguous marker for DNA double strand breaks". Cell Cycle. 10 (19): 3223–4. doi:10.4161/cc.10.19.17448. PMID 21921674.
  6. ^ a b c Rogakou EP, Pilch DR, Orr AH, Ivanova VS, Bonner WM (1998). "DNA double-stranded breaks induce histone H2AX phosphorylation on serine 139". J. Biol. Chem. 273 (10): 5858–68. doi:10.1074/jbc.273.10.5858. PMID 9488723.
  7. ^ Ayoub N, Jeyasekharan AD, Bernal JA, Venkitaraman AR (2008). "HP1-beta mobilization promotes chromatin changes that initiate the DNA damage response". Nature. 453 (7195): 682–6. Bibcode:2008Natur.453..682A. doi:10.1038/nature06875. PMID 18438399. S2CID 4348736.
  8. ^ Furuta T, Takemura H, Liao ZY, Aune GJ, Redon C, Sedelnikova OA, Pilch DR, Rogakou EP, Celeste A, Chen HT, Nussenzweig A, Aladjem MI, Bonner WM, Pommier Y (2003). "Phosphorylation of histone H2AX and activation of Mre11, Rad50, and Nbs1 in response to replication-dependent DNA double-strand breaks induced by mammalian DNA topoisomerase I cleavage complexes". J. Biol. Chem. 278 (22): 20303–12. doi:10.1074/jbc.M300198200. PMID 12660252.
  9. ^ a b Scully R, Xie A (2013). "Double strand break repair functions of histone H2AX". Mutat. Res. 750 (1–2): 5–14. doi:10.1016/j.mrfmmm.2013.07.007. PMC 3818383. PMID 23916969.
  10. ^ Bekker-Jensen S, Lukas C, Kitagawa R, Melander F, Kastan MB, Bartek J, Lukas J (2006). "Spatial organization of the mammalian genome surveillance machinery in response to DNA strand breaks". J. Cell Biol. 173 (2): 195–206. doi:10.1083/jcb.200510130. PMC 2063811. PMID 16618811.
  11. ^ a b Essers J, Houtsmuller AB, van Veelen L, Paulusma C, Nigg AL, Pastink A, Vermeulen W, Hoeijmakers JH, Kanaar R (2002). "Nuclear dynamics of RAD52 group homologous recombination proteins in response to DNA damage". EMBO J. 21 (8): 2030–7. doi:10.1093/emboj/21.8.2030. PMC 125370. PMID 11953322.
  12. ^ Tanaka T, Halicka HD, Huang X, Traganos F, Darzynkiewicz Z (2006). "Constitutive histone H2AX phosphorylation and ATM activation, the reporters of DNA damage by endogenous oxidants". Cell Cycle. 5 (17): 1940–5. doi:10.4161/cc.5.17.3191. PMC 3488278. PMID 16940754.
  13. ^ Mailand N, Bekker-Jensen S, Faustrup H, Melander F, Bartek J, Lukas C, Lukas J (2007). "RNF8 ubiquitylates histones at DNA double-strand breaks and promotes assembly of repair proteins". Cell. 131 (5): 887–900. doi:10.1016/j.cell.2007.09.040. PMID 18001824. S2CID 14232192.
  14. ^ Luijsterburg MS, Acs K, Ackermann L, Wiegant WW, Bekker-Jensen S, Larsen DH, Khanna KK, van Attikum H, Mailand N, Dantuma NP (2012). "A new non-catalytic role for ubiquitin ligase RNF8 in unfolding higher-order chromatin structure". EMBO J. 31 (11): 2511–27. doi:10.1038/emboj.2012.104. PMC 3365417. PMID 22531782.
  15. ^ a b Rothkamm K, Barnard S, Moquet J, Ellender M, Rana Z, Burdak-Rothkamm S (2015). "DNA damage foci: Meaning and significance". Environ. Mol. Mutagen. 56 (6): 491–504. doi:10.1002/em.21944. PMID 25773265. S2CID 32371215.
  16. ^ a b Meyer B, Voss KO, Tobias F, Jakob B, Durante M, Taucher-Scholz G (2013). "Clustered DNA damage induces pan-nuclear H2AX phosphorylation mediated by ATM and DNA-PK". Nucleic Acids Res. 41 (12): 6109–18. doi:10.1093/nar/gkt304. PMC 3695524. PMID 23620287.
  17. ^ a b Mallery DL, Vandenberg CJ, Hiom K (Dec 2002). "Activation of the E3 ligase function of the BRCA1/BARD1 complex by polyubiquitin chains". The EMBO Journal. 21 (24): 6755–62. doi:10.1093/emboj/cdf691. PMC 139111. PMID 12485996.
  18. ^ a b Chen A, Kleiman FE, Manley JL, Ouchi T, Pan ZQ (Jun 2002). "Autoubiquitination of the BRCA1*BARD1 RING ubiquitin ligase". The Journal of Biological Chemistry. 277 (24): 22085–92. doi:10.1074/jbc.M201252200. PMID 11927591.
  19. ^ Paull TT, Rogakou EP, Yamazaki V, Kirchgessner CU, Gellert M, Bonner WM (2000). "A critical role for histone H2AX in recruitment of repair factors to nuclear foci after DNA damage". Current Biology. 10 (15): 886–95. doi:10.1016/s0960-9822(00)00610-2. PMID 10959836. S2CID 16108315.
  20. ^ a b Sengupta S, Robles AI, Linke SP, Sinogeeva NI, Zhang R, Pedeux R, Ward IM, Celeste A, Nussenzweig A, Chen J, Halazonetis TD, Harris CC (Sep 2004). "Functional interaction between BLM helicase and 53BP1 in a Chk1-mediated pathway during S-phase arrest". The Journal of Cell Biology. 166 (6): 801–13. doi:10.1083/jcb.200405128. PMC 2172115. PMID 15364958.
  21. ^ Stewart GS, Wang B, Bignell CR, Taylor AM, Elledge SJ (Feb 2003). "MDC1 is a mediator of the mammalian DNA damage checkpoint". Nature. 421 (6926): 961–6. Bibcode:2003Natur.421..961S. doi:10.1038/nature01446. PMID 12607005. S2CID 4410773.
  22. ^ Xu X, Stern DF (Oct 2003). "NFBD1/MDC1 regulates ionizing radiation-induced focus formation by DNA checkpoint signaling and repair factors". FASEB Journal. 17 (13): 1842–8. doi:10.1096/fj.03-0310com. PMID 14519663. S2CID 24870579.
  23. ^ Kobayashi J, Tauchi H, Sakamoto S, Nakamura A, Morishima K, Matsuura S, Kobayashi T, Tamai K, Tanimoto K, Komatsu K (Oct 2002). "NBS1 localizes to γH2AX foci through interaction with the FHA/BRCT domain". Current Biology. 12 (21): 1846–51. doi:10.1016/s0960-9822(02)01259-9. PMID 12419185. S2CID 10686827.
  24. ^ Fernandez-Capetillo O, Chen HT, Celeste A, Ward I, Romanienko PJ, Morales JC, Naka K, Xia Z, Camerini-Otero RD, Motoyama N, Carpenter PB, Bonner WM, Chen J, Nussenzweig A (Dec 2002). "DNA damage-induced G2-M checkpoint activation by histone H2AX and 53BP1". Nature Cell Biology. 4 (12): 993–7. doi:10.1038/ncb884. PMID 12447390. S2CID 12380387.
  25. ^ Ward IM, Minn K, Jorda KG, Chen J (May 2003). "Accumulation of checkpoint protein 53BP1 at DNA breaks involves its binding to phosphorylated histone H2AX". The Journal of Biological Chemistry. 278 (22): 19579–82. doi:10.1074/jbc.C300117200. PMID 12697768.

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