허러 증후군

Hurler syndrome
허러 증후군
Dermatan sulfate.PNG
허러증후군 환자의 리소좀에 축적되는 분자 중 하나인 황산피부의 구조
원인들α-L 이듀로니다아제 결핍증
차동 진단허러-셰이 증후군, 셰이 증후군, 헌터 증후군, 기타 무코다당류
예후사망은 보통 12년 전에 발생한다.
빈도수.100,000분의 1

뮤코다당증 타입 IH로도 알려진 헐러 증후군은 리소좀에 글리코사미노글리칸이라고 불리는 큰 당분자가 축적되는 유전 질환이다.이러한 분자들을 분해할 수 없는 것은 신경계, 골격계, 눈, 그리고 심장을 포함하지만 이에 국한되지 않는 여러 다른 장기 시스템에 대한 손상으로 야기되는 광범위한 증상을 야기합니다.

기본 메커니즘은 GAGs를 [1]: 544 분해하는 효소인 α-L 이듀로니다아제 결핍이다.이 효소가 없으면 체내에서 데마난 황산염과 헤파란 황산염이 축적된다.어린 시절에 증상이 나타나며, 대개 조기 사망이 발생한다.MPS Type I의 다른 덜 심각한 형태로는 Hurler-Schie Syndrome(MPS-IHS)와 Scheie Syndrome(MS-IS)가 있다.

허러 증후군은 리소좀 저장 질환으로 분류된다.이것은 임상적으로 헌터 증후군(MPS II)[2]과 관련이 있지만 헌터 증후군은 X-연관형이고 허러 증후군은 상염색체 열성이다.

징후 및 증상

MPS VI에 걸린 30세 남성에게 각막이 흐려졌어요허러 증후군 및 기타 MPS 질환은 각막 혼탁과 함께 나타날 수 있습니다

헐러 증후군이 있는 아이들은 태어날 때 정상으로 보이고 생후 몇 년 동안 증상이 나타날 수 있다.증상은 [citation needed]환자마다 다르다.

발견될 수 있는 첫 번째 이상 중 하나는 얼굴 이목구비가 두꺼워지는 것이다; 이러한 증상은 생후 3~6개월에 시작될 수 있다.머리는 돌출된 전두골과 함께 클 수 있다.두개골은 길어질 수 있다.코는 납작한 콧대를 가질 수 있고 지속적으로 콧물이 나올 수 있다.눈구멍이 넓게 벌어져 있고, 눈은 두개골에서 돌출되어 있을 수 있습니다.입술이 클 수 있고, 영향을 받은 아이들은 계속해서 턱을 벌리고 있을 수 있습니다.골격 이상은 생후 약 6개월까지 발생하지만 임상적으로는 10-14개월까지 명확하지 않을 수 있습니다.환자들은 척추와 고관절의 쇠약화, 손목터널증후군, 관절경직 등을 경험할 수 있다.환자들은 유아기에 정상 신장이 될 수 있지만, 2살이 되면 성장이 멈춘다.그들은 4피트 [citation needed]이상의 높이에 도달하지 못할 수도 있다.

다른 초기 증상들은 사타구니 탈장과 탯줄 탈장을 포함할 수 있다.이것들은 태어날 때 나타날 수도 있고 생후 몇 달 안에 생길 수도 있다.생후 1년 이내에 각막의 혼탁과 망막 변성이 일어나 실명을 초래할 수 있습니다.간이나 비장이 비대해지는 것은 흔한 일입니다.장기 기능 장애는 없지만 이 장기들에 GAG가 침착되면 크기가 크게 늘어날 수 있다.환자들도 설사를 할 수 있다.대동맥 판막 질환이 [citation needed]발생할 수 있습니다.

기도폐쇄는 자주 일어나며, 보통 비정상적인 [3]경추에 이차적입니다.상·하기도 감염이 빈번할 수 있다.

발달 지연은 1-2세까지 뚜렷해질 수 있으며, 최대 기능 연령은 2-4세까지이다.점진적인 열화가 뒤따른다.대부분의 아이들은 제한된 언어 능력을 발달시킨다.사망은 보통 [4][5]10세에 일어난다.

메커니즘

헤파란 황산염은 허러증후군 환자의 리소좀에 축적되는 GAG 중 하나이다.

IDUA 유전자는 알파-L-이듀로니다아제라고 불리는 효소를 코드하는 역할을 한다.가수분해를 통해 α-L-이듀로니다아제는 무황화 α-L-이듀론산이라고 불리는 분자를 분해하는 역할을 한다.GAGS 피부 황산염과 헤파란 황산염에서 발견되는 우론산입니다.α-L-이듀로니다아제 효소는 리소좀에 있다.충분한 효소 기능이 없으면 이러한 GAG는 제대로 [6]소화되지 않습니다.

유전학

헐러 증후군은 상염색체 열성 유전 패턴을 가지고 있다.

헐러 증후군을 앓고 있는 어린이들은 4번 염색체의 4p16.3 부위에 매핑된 IDUA 유전자의 두 개의 결함 복사본을 가지고 다닌다.이것은 단백질 이듀로니다아제를 암호화하는 유전자입니다.2018년 현재, IDUA 유전자의 201개 이상의 다른 돌연변이가 MPS [7]I의 원인이 되는 것으로 나타났다.

헐러 증후군은 상염색체 열성 질환이기 때문에, 영향을 받는 사람들은 유전자의 두 개의 작동하지 않는 복사본을 가지고 있다.정상적인 복사본 하나와 결함이 있는 복사본 하나를 가지고 태어난 사람을 캐리어라고 합니다.그들은 두 개의 정상적인 유전자 복제를 가진 개인보다 더 적은 α-L-이듀로니다아제를 생산할 것이다.그러나 보균자 내 효소의 감소는 정상적인 기능을 하기에 충분합니다;[citation needed] 그 사람은 질병의 어떤 증상도 보이지 않아야 합니다.

진단.

진단은 종종 임상 검사와 소변 검사를 통해 이루어질 수 있다(과도한 무코다당류는 소변으로 배설된다.효소 분석법(효소 결핍을 위해 배양된 다양한 세포 또는 체액을 테스트하는 것)은 또한 무코다당류 중 하나에 대한 최종 진단을 제공하기 위해 사용됩니다.양수천자술과 융모막 채취를 이용한 태아 진단은 태아가 결함이 있는 유전자의 복사본을 가지고 있는지 또는 이 질환에 영향을 받고 있는지를 확인할 수 있다.유전자 상담은 무코다당류의 가족력이 있는 부모들이 장애를 [citation needed]일으키는 돌연변이 유전자를 가지고 있는지 여부를 결정하는데 도움을 줄 수 있다.

분류

무코다당증 패밀리의 모든 구성원은 리소좀 저장 질환이다.무코다당증 I형(MPS I)은 증상의 심각도에 따라 세 가지 아형으로 나뉜다.세 가지 유형 모두 동일한 효소가 없거나 기능이 저하됩니다.MPS-IH(허러 증후군)는 MPSI 하위 유형 중 가장 심각하다.다른 두 가지 유형은 MPS-IS와 MPS-IHS이다.[citation needed]

헐러 증후군, 헐러-셰이 증후군, 셰이 증후군 사이에 상당한 중복이 있기 때문에, 일부 정보원은 이러한 용어들이 구식이라고 생각한다.대신 MPS I은 "심각한" 형식과 "감쇠된"[8] 형식으로 나눌 수 있습니다.

치료

허러 증후군에는 현재 치료법이 없다.효소를 이듀로니다아제(Aldurazyme)로 대체하면 폐 기능과 이동성을 향상시킬 수 있습니다.그것은 장기에 부적절하게 저장되는 탄수화물의 양을 줄일 수 있다.손발 기형의 외과적 교정이 필요할 수 있습니다.각막 수술은 시력 [5]문제를 완화하는데 도움을 줄 수 있다.

골수이식(BMT)과 제대혈이식(UCBT)은 MPS I의 치료제로 사용될 수 있다. BMT는 동일한 HLA 유전자를 가진 형제자매와 유사한 HLA 유전자를 가진 친척으로부터 생존, 인지 기능, 신체 증상을 크게 개선할 수 있다.환자들은 이식편 대 숙주 질환에 걸릴 수 있다; 이것은 자매가 아닌 기증자에게서 더 가능성이 높다.1998년 연구에 따르면 HLA와 동일한 형제 기증자를 가진 아이들은 5년 생존율이 75%, 비자매 기증자를 가진 아이들은 5년 생존율이 53%[9]였습니다.

아이들은 종종 적절한 골수 기증자를 접할 수 없다.이러한 경우, 관련 없는 기증자의 UCBT는 생존을 증가시키고 질병의 물리적 징후를 감소시키며 인지력을 향상시킵니다.이 치료의 합병증에는 이식 대 숙주 [10]질환이 포함될 수 있다.

예후

2008년 영국의 한 연구는 허러 증후군 환자의 평균 예상 수명을 8.7년으로 밝혀냈다.이에 비해 모든 형태의 MPS 타입 I의 평균수명은 11.6세였다.골수이식에 성공한 환자들은 2년 생존율이 68%, 10년 생존율이 64%였다.골수이식을 받지 않은 환자의 평균 연령은 6.[4]8세로 수명이 크게 단축됐다.

역학

헐러 증후군은 전체 빈도가 10만 [5]명당 1명꼴이다.모든 무코다당류를 합치면 [2]미국에서 출생아 25,000명당 1명꼴로 발생 빈도가 높다.

조사.

유전자 치료

유전자 치료를 통한 MPS I 치료에 많은 관심이 있다.동물 모델에서 이듀로니다아제 유전자는 레트로바이러스, 아데노바이러스, 아데노관련 바이러스 및 플라스미드 벡터에 의해 전달되었다.MPS I을 투여한 쥐와 개는 유전자 치료를 성공적으로 받았다.대부분의 벡터는 간과 비장의 질병을 교정할 수 있고, 높은 용량으로 뇌 효과를 교정할 수 있다.유전자 치료는 생존, 신경학적, 그리고 신체적인 증상들을 개선시켰다. 하지만, 몇몇 동물들은 설명할 수 없는 간 종양이 생겼다.만약 안전 문제가 해결된다면,[11] 유전자 치료는 미래에 MPS 장애에 대한 대체 치료법을 제공할 수 있을 것이다.

미국 캘리포니아주 리치몬드에 본사를 둔 상가모테라퓨틱스는 현재 MPSI [12]치료에 아연핑거뉴클레아제(ZFN)를 이용한 유전자 편집 임상실험을 진행하고 있다.

역사

1919년, 독일의 소아과 의사인 Gertrud Hurler는 각막 흐림, 골격 이상, 그리고 정신지체를 수반하는 증후군을 묘사했다.1917년 찰스 A가 "가르고일증"의 비슷한 병을 기술했다.헌터.허러는 헌터의 논문을 언급하지 않았다.제1차 세계대전으로 인한 통신 두절 때문에 그녀는 그의 연구를 몰랐을 가능성이 높다.허러 증후군은 현재 MPS IH를, 헌터 증후군은 MPS II를 의미한다.[13][14]1962년, Scheie에 의해 더 가벼운 형태의 MPS I이 확인되었고, Scheie [4]증후군이라는 명칭으로 이어졌다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

  1. ^ James WD, Berger TG, et al. (2006). Andrews' Diseases of the Skin: clinical Dermatology. Saunders Elsevier. ISBN 978-0-7216-2921-6.
  2. ^ a b "Mucopolysaccharidoses Fact Sheet". National Institute of Neurological Disorders and Stroke. 15 Nov 2017. Retrieved 11 May 2018.
  3. ^ Myer CM (July 1991). "Airway obstruction in Hurler's syndrome--radiographic features". International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology. 22 (1): 91–6. doi:10.1016/0165-5876(91)90101-g. PMID 1917344.
  4. ^ a b c Moore D, Connock MJ, Wraith E, Lavery C (September 2008). "The prevalence of and survival in Mucopolysaccharidosis I: Hurler, Hurler-Scheie and Scheie syndromes in the UK". Orphanet Journal of Rare Diseases. 3: 24. doi:10.1186/1750-1172-3-24. PMC 2553763. PMID 18796143.
  5. ^ a b c Banikazemi M (12 Oct 2014). "Hurler syndrome, Hurler-Scheie Syndrome, and Scheie Syndrome (Mucopolysaccharidosis Type I)". Medscape. Retrieved 10 May 2018.
  6. ^ "IDUA gene". Genetics Home Reference. 11 June 2019. Retrieved 18 June 2019.
  7. ^ Chkioua L, Boudabous H, Jaballi I, Grissa O, Turkia HB, Tebib N, Laradi S (May 2018). "Novel splice site IDUA gene mutation in Tunisian pedigrees with hurler syndrome". Diagnostic Pathology. BioMed Central. 13 (1): 35. doi:10.1186/s13000-018-0710-3. PMC 5975427. PMID 29843745.
  8. ^ "Mucopolysaccharidosis type I". Genetics Home Reference. Retrieved 10 May 2018.
  9. ^ Peters C, Shapiro EG, Anderson J, Henslee-Downey PJ, Klemperer MR, Cowan MJ, et al. (April 1998). "Hurler syndrome: II. Outcome of HLA-genotypically identical sibling and HLA-haploidentical related donor bone marrow transplantation in fifty-four children. The Storage Disease Collaborative Study Group". Blood. 91 (7): 2601–8. doi:10.1182/blood.V91.7.2601. PMID 9516162.
  10. ^ Staba SL, Escolar ML, Poe M, Kim Y, Martin PL, Szabolcs P, et al. (May 2004). "Cord-blood transplants from unrelated donors in patients with Hurler's syndrome". The New England Journal of Medicine. 350 (19): 1960–9. doi:10.1056/NEJMoa032613. PMID 15128896. S2CID 43572313.
  11. ^ Ponder KP, Haskins ME (September 2007). "Gene therapy for mucopolysaccharidosis". Expert Opinion on Biological Therapy. 7 (9): 1333–45. doi:10.1517/14712598.7.9.1333. PMC 3340574. PMID 17727324.
  12. ^ "Ascending Dose Study of Genome Editing by the Zinc Finger Nuclease (ZFN) Therapeutic SB-318 in Subjects With MPS I". clinicaltrials.gov. U.S. National Library of Medicine. Retrieved 7 February 2019.
  13. ^ 허러 증후군 누가 이름 지었나?
  14. ^ Hurler, G. (1919). "Über einen Typ multipler Abartungen, vorwiegend am Skelettsystem". Zeitschrift für Kinderheilkunde. 24 (5–6): 220–234. doi:10.1007/BF02222956. S2CID 34471544.

외부 링크