라코사미드

Lacosamide
라코사미드
Lacosamide.svg
임상자료
상명빔팟
기타 이름(2R)-2-(아세틸아미노)-N-벤질-3-메톡시프로파나미드
AHFS/Drugs.com모노그래프
메드라인플러스a609028
라이센스 데이터
임신
범주
  • AU: B3
경로:
행정		입으로, 정맥주사로
ATC 코드
법적현황
법적현황
  • AU: S4(처방에만 해당)
  • UK: POM(처방에만 해당)
  • US: 스케줄 V
  • EU: Rx 전용
약동학 데이터
생체이용가능성높은
제거 반감기13시간
배설신장
식별자
CAS 번호
펍켐 CID
IUPHAR/BPS
켐스파이더
유니
케그
켐벨
CompTox 대시보드 (EPA)
ECHA InfoCard100.112.805 Edit this at Wikidata
화학 및 물리적 데이터
공식C13H18N2O3
어금질량250.298 g·190−1
3D 모델(JSmol)
☒NcheckY (이게 뭐야?) (iii)

라코사미드(Lacosamide)는 Vimpat이라는 상표명으로 판매되며, 부분온셋 발작과 당뇨병성 신경병통증의 부제 치료에 사용되는 약이다. 그것은 입으로 쓰거나 정맥주사로 쓴다.

의학적 용법

라코사미드는 부분온셋 발작과 신경병통증의 부항제 치료뿐만 아니라 부분온셋 발작과 신경병통(FDA 승인 안 됨)의 일요법과 일요법으로 전환하도록 승인된 항경련성 화합물이다. 라코사미드를 부분온셋 발작에 대한 단일요법으로 사용하기 위한 임상시험이 현재 진행 중이다.[1] 라코사미드가 부분온셋 발작 치료를 위해 기존 항소독제(AED)보다 부가 가치를 제공한다는 증거는 없지만 안전상의 이점을 제공할 수 있다.[2] 라코사미드, 비가바트린, 펠바메이트, 가바펜틴, 티아가빈, 루피나미드를 포함한 새로운 AED는 카바마제핀, 페니토인, 발프로이트와 같은 오래된 약보다 더 견딜 만하고 안전한 것으로 밝혀졌다.[3]

부분 온셋 발작

라코사미드는 적어도 1300명의 환자들을 대상으로 위약 조절, 이중 맹목, 무작위 임상시험 3회 실시되었다.[1] 부분온셋 발작이 잘 조절되지 않는 개인에 대한 다른 라코사미드의 효능과 안전성을 판단하기 위해 다국적, 위약 제어, 이중 블라인드, 무작위 임상실험을 실시한 멀티센터에서 라코사미드는 다른 항혈증제 외에 투여 시 발작 빈도를 유의하게 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 하루 400mg과 600mg의 [4]복용량

말초신경증

당뇨병성 신경병증 환자에 대한 소규모 실험에서 라코사미드는 위약에 비해 훨씬 나은 통증 완화를 제공했다.[5] 라코사미드 투여는 1-3개의 다른 AED와 함께 환자에게 잘 허용되었다. 하루 400mg/일 투여된 라코사미드는 치료기간이 18주인 다중중심에서 당뇨병성 신경병증 환자의 통증을 크게 감소시키는 것으로 나타났다.[6]

소섬유 말초신경증에 대한 작은 연구도 긍정적인 결과를 보였다.[7]

라벨이 없는 사용

다른 AED와 마찬가지로 라코사미드는 통증 관리와 정신 건강 장애 치료를 포함하여 다양한 라벨 밖의 용도가 있을 수 있다. 라코사미드와 다른 AED는 조울증, 코카인 중독, 치매, 우울증, 당뇨병 말초신경증, 섬유근육통, 두통, 딸꾹질, 헌팅턴병, 마니아, 편두통, 강박장애, 공황장애, 불안정한 다리 증후군, 이명 관리에 오프라벨로 사용되어 왔다. AED의 조합은 종종 발작 감소를 위해 사용된다. 부분 발작, 당뇨병성 신경병증, 섬유근육통 등에 대한 단일요법으로 라코사미드를 사용하는 연구가 진행 중이다.[8]

복용량

라코사미드는 처음에 하루에 두 번 50mg의 경구 투여량에서 처방되며, 총 투여량은 하루에 100mg이다. 투약량은 일일 2회 투여 후 일일 100mg/일 총 투여량 200~400mg/일까지 증가시킬 수 있다. 임상 실험 결과, 하루 600mg/day의 복용량은 400mg/day의 복용량보다 더 효과적이지 않았지만, 더 많은 부작용을 초래했다. 라코사미드는 필름 코팅된 50mg(핑크), 100mg(어두운 노란색), 150mg(샐몬), 200mg(파란색)의 알약을 통해 경구 투여한다. 또한 200 mg/20 mL 농도의 주입이나 10 mg/mL 농도의 경구용액으로도 투여할 수 있다.[9]

콘트라인커뮤니케이션

FDA는 라코사미드를 임신 범주 C에 할당했다. 동물 연구는 태아 사망률과 성장 적자의 발생을 보고했다. 라코사미드는 인간의 임신 기간 동안 검사되지 않았으며, 주의해서 투여해야 한다. 또 모유에서 라코사미드의 배설이 발생하는지는 확인되지 않았다.[10]

부작용

라코사미드는 일반적으로 부분 온셋 발작을 가진 성인 환자들에게 잘 용인되었다.[11] 가장 흔히 단종으로 이어진 부작용은 어지럼증, 아탁시아, 두경(이중 시력), 나이스타그무스, 메스꺼움, 현기증, 졸음이었다. 이러한 부작용은 적어도 10%의 환자에게서 관찰되었다.[9] 덜 흔한 부작용으로는 떨림, 시야 흐림, 구토, 두통이 있다.

위장

메스꺼움, 구토, 설사.

중추신경계

현기증은 치료와 관련된 가장 흔한 부작용이었다. 다른 CNS 효과로는 두통, 졸림, 시야 흐림, 무의식적인 움직임, 기억력 문제, 복시(이중 시력), 손 떨림 또는 떨림, 불안, 아탁시아 등이 있다.

정신과

공황 발작, 동요나 안절부절못, 짜증과 공격성, 불안, 우울증, 자살성, 불면증과 조증, 변화된 기분, 거짓되고 특이한 웰빙감. 라코사미드는 환자의 0.3%에 불과한 정신질환으로 정신과 부작용 발생률이 낮은 것으로 나타났다.[8]

심혈관의

자세 저혈압, 부정맥

알레르기

가려움증, 발진,[12] 명예.

경고.

자살 행위와 관념은 라코사미드로 치료를 시작한 지 1주일 만에 관찰된 것으로 대부분의 AED를 사용했을 때 나타나는 부작용이다. 내과 치료기간이 12주인 임상시험에서 자살이념 발생률은 2만7,863명 중 0.43%로 위약치료 환자 1만6,029명 중 0.24%에 비해 높았다. 치료받은 530명 중 1명꼴로 자살행위가 관찰됐다.[8]

임신중

제브라피쉬 배아에서 AED의 기형 유발 잠재력을 평가하기 위해 실시된 연구에서 라코사미드의 기형성 지수가 라모트리진, 레베티라세탐, 에토스룩시미드보다 높은 것으로 밝혀졌다. 라코사미드 투여로 인해 신생아 제브라피쉬에 용량에 따라 기형이 다르게 나타났다.[13]

과다 복용

약물 과다복용 시 알려진 해독제는 없다.

약리학

약리역학

라코사미드는 기능화된 아미노산으로, 다른 항균제(AED)와 마찬가지로 전압 게이트 나트륨 채널을 통해 작용한다고 믿어지는 최대 전기충격기(MES) 시험에서 활성을 생성한다.[14] 라코사미드는 전압 게이트 나트륨 채널의 빠른 비활성화에 영향을 미치지 않고 전압 게이트 나트륨 채널의 느린 비활성화를 개선한다. 이러한 비활성화는 채널이 열리는 것을 방지하여 조치 잠재력을 종료하는 데 도움이 된다. 카바마제핀이나 라모트리진과 같은 많은 방부제들은 불활성화로부터의 회복을 늦추고, 따라서 뉴런이 작용 전위를 발사하는 능력을 감소시킨다. 불활성화는 뉴런이 작용 전위를 발사하는 경우에만 발생한다; 이것은 빠른 불활성화를 조절하는 약물이 활성 세포에서의 발화를 선택적으로 감소시킨다는 것을 의미한다. 느린 비활성화는 유사하지만 전압 게이트 나트륨 채널을 완전히 차단하지는 않으며 활성화와 비활성화가 모두 수백 밀리초 이상에 걸쳐 발생한다. 라코사미드는 이러한 불활성화가 덜 탈극화된 막 전위에서 일어나게 한다. 이것은 라코사미드가 간질의 주안점에 있는 전형적인 뉴런의 특징인 탈분극화되거나 장기간 활동적인 뉴런에만 영향을 미친다는 것을 의미한다.[15] 라코사미드 투여는 반복적인 뉴런 발화 억제, 과대확산성 뉴런막 안정화, 장기 채널 이용가능성 감소 등을 초래하지만 생리학적 기능에 영향을 미치지는 않는다.[16] 라코사미드는 이중 작용 메커니즘을 가지고 있다. 또한 붕괴반응 중재자 단백질 2(CRMP-2)를 변조해 뇌에 이상 뉴런 연결이 형성되는 것을 방지한다.[17]

라코사미드는 AMPA, 카이네이트, NMDA, GABAA, GABAB 또는 다양한 도파민성, 세로토닌성, 아드레날린성, 무스카린성 또는 카나비노이드 수용체에 영향을 주지 않으며 칼륨이나 칼슘 전류를 차단하지 않는다.[18] 라코사미드는 노레피네프린, 도파민, 세로토닌을 포함한 신경전달물질의 재흡수를 조절하지 않는다.[19] 또 GABA transaminase를 억제하지 않는다.[20]

프리클리닉 연구

임상 전 시험에서 간질의 동물 모델에 대한 라코사미드 투여의 효과는 유효 선량(ED50) 0.63mg/kg, i.p로 프링스 오디오 유발 발작(AGS) 감지 마우스 발작 활동 모델을 사용하여 테스트되었다.[21] 또한 발작 확산 억제를 검출하기 위해 MES 시험을 이용하여 라코사미드의 효과를 평가하였다.[22][23] 라코사미드 투여는 마우스(ED50 = 4.5mg/kg, i.p.)와 랫드(ED50 = 3.9mg/kg, p.o.)[21]에서 MES가 유도한 발작의 확산을 막는 데 성공했다. 임상 전 시험에서 라코사미드를 다른 AED와 결합하여 투여한 결과 시너지 효과가 나타났다. 라코사미드는 본질적인 떨림, 지각 이상, 정신분열증, 불안의 동물 모델에서 효과를 발생시켰다.[24] 전임상 시험 결과 발작 치료에서 S-steeroisomer가 R-steeroisomer보다 덜 강력한 것으로 밝혀졌다.[25]

약동학

건강한 개인에게 구강 투여하면 위장관에서 라코사미드가 빠르게 흡수된다. 1차 통과 효과로 약물을 거의 잃어버리지 않아 경구 생체이용률이 [26]거의 100%에 이른다. 성인의 경우 라코사미드는 혈장단백질 결합이 낮은 것으로 나타나 다른 약물과 상호작용할 가능성을 감소시킨다. 라코사미드는 경구 투여 후 약 1~4시간 후 혈장 농도가 가장 높다. 라코사미드는 약 12~16시간의 반감기를 가지고 있는데, 환자들도 효소 유도제를 복용하고 있다면 변함이 없다. 결과적으로, 그 약은 하루에 두 번 12시간 간격으로 투여된다. 라코사미드는 신장적으로 배설되며, 약물의 95%가 소변에서 제거된다.[27] 화합물의 40%는 원래의 구조에서 변하지 않고 있으며, 나머지 제거 제품은 라코사미드의 대사물로 구성되어 있다. 약의 0.5%만이 대변에서 제거된다.[28] 라코사미드의 주요 대사경로는 CYP2C9, CY2C19, CYP3A4 매개 데메틸화 등이 있다.[29]

라코사미드에 대한 용량-반응 곡선은 선형이며 최대 800mg의 경구 선량과 최대 300mg의 정맥 선량에 비례한다.[30] 라코사미드는 약물-마약 상호작용 가능성이 낮고, 나트륨 채널에 작용하는 다른(AED)와의 약동적 상호작용은 발견되지 않았다.[2] Xenopus 난모세포에서 CRMP-2에 대한 라코사미드의 결합에 관한 연구는 경쟁적이고 구체적인 결합을 모두 보여주었다. 라코사미드는 K 값이 5μM 미만이고 B 값은dmax 약 200 pM/mg이다.[31] 플라즈마 내 라코사미드 분포량d(V)은 0.6 L/kg으로 총 수량에 가깝다. 라코사미드는 암페타민성이며 따라서 친수성인 동시에 혈-뇌 장벽을 넘을 수 있을 정도로 지방질이 풍부하다.[32]

화학

라코사미드는 가루로 되어 있고, 흰색에서 연한 노란색 결정 화합물이다. 라코사미드의 화학 명칭은 (R)-2-아세타미도-N-벤질-3-메톡시프로피온아미드이며, 전신 명칭은 N2-아세틸-N-벤질-O-메틸-D-세리나미드다.[19][33] 라코사미드는 물과 DMSO에서 용해도가 높은 기능성 아미노산 분자로, 인산염수(PBS, pH 7.5, 25 °C)에서는 용해도가 20.1 mg/mL이다.[19][34] 이 분자는 6개의 회전 가능한 결합과 1개의 방향족 고리를 가지고 있다. 라코사미드는 143-144°C에서 녹고 760mmHg의 압력에서 536.447°C에서 끓는다.[28][35]

합성

다음과 같은 라코사미드 3단계 합성이 1996년에 제안되었다.

500pm

(R)-2-아미노-3-히드록시프로파노산(hydroxypropanoic accid)은 아세트산 무수화물 및 아세트산으로 처리한다. 제품은 N-메틸모르폴린, 이소부틸 클로로포름산염, 벤질라민 등으로 먼저 처리하고, 그 다음으로는 요오드화 메틸과 산화은으로 처리해 라코사미드를 형성한다.[36]

합성을 위한 보다 효율적인 경로가 최근 몇 년간 제안되어 왔으며, 그 중에는 다음과 같은 것도 포함된다.[37]

라코사미드 합성[38]

역사

라코사미드는 박사에 의해 발견되었다. 해롤드 콘, 슈리다르 안두르카 박사, 그리고 1996년 휴스턴 대학의 동료들.[36][39] 그들은 변형된 아미노산이 간질 치료에 치료적으로 유용할 수 있다는 가설을 세웠다. 그러한 분자 수백 개가 몇 년에 걸쳐 합성되었고 이것들은 쥐에서 행해진 간질병 모델에서 표현적으로 시험되었다. N-벤질-2-아세타미도-3-메톡시프로피온아미드는 R 에나토머에서 특별히 추적된 생물학적 활동으로 이 모델에서 높은 효율을 보이는 것으로 밝혀졌다.[36] 이 화합물은 프리임상 및 초기 임상 개발을 완료한 슈바르츠 파마의 허가를 받아 라코사미드가 될 예정이었다. UCB는 2006년 슈바르츠 파마 구매 후 임상 개발 프로그램을 완료하고 라코사미드에 대한 마케팅 승인을 획득했다. 그것의 정확한 작용 메커니즘은 승인 당시 알려지지 않았으며, 관련된 정확한 아미노산 목표들은 오늘날까지 불확실하다.[14]

미국 식품의약국(FDA)은 2007년 11월 29일자로 UCB의 라코사미드에 대한 신약 응용을 받아들여 이 약에 대한 승인 절차를 시작했다.[40][41] UCB는 또한 유럽 연합(EU)에 마케팅 승인을 신청했고, 유럽 의약국은 2007년 5월에 재검토를 위한 마케팅 신청을 받아들였다.[40][42]

이 약은 2008년 9월 3일 EU에서 승인되었다.[43] 2008년 10월 29일 미국에서 승인되었다.[44] 라코사미드 출시가 통제물질법의 스케줄 V에 배치되는 것에 대한 이의로 인해 지연되었다. FDA는 2009년 6월 22일 스케줄 V에 대한 최종 배치 규칙을 발표했다.[45]

사회와 문화

일반 이름

라코사미드는 입니다. 이전에는 에로사미드, 하르케로스사이드, SPM-927 또는 ADD-234037로 알려져 있었다.

브랜드명

라코사미드는 Vimpat이라는 브랜드로 시판되고 있다.

파키스탄에서는 Searle Company Limited에 의해 라콜릿으로 판매되고 있다.

참조

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추가 읽기

외부 링크

  • "Lacosamide". Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.