무티히
MUTYH| 무티히 | |||||||||||||||||||||||||
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| 식별자 | |||||||||||||||||||||||||
| 별칭 | MUTYH, MYH, 돌연변이 DNA 글리코실라아제, 돌연변이 호몰로지(대장균) | ||||||||||||||||||||||||
| 외부 ID | OMIM: 604933 MGI: 1917853 호몰로진: 8156 GeneCard: MUTYH | ||||||||||||||||||||||||
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| 직교체 | |||||||||||||||||||||||||
| 종 | 인간 | 마우스 | |||||||||||||||||||||||
| 엔트레스 | |||||||||||||||||||||||||
| 앙상블 | |||||||||||||||||||||||||
| 유니프로트 | |||||||||||||||||||||||||
| RefSeq(mRNA) |
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| RefSeq(단백질) |
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| 위치(UCSC) | Cr 1: 45.33 – 45.34Mb | Chr 4: 116.66 – 116.68Mb | |||||||||||||||||||||||
| PubMed 검색 | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
| 위키다타 | |||||||||||||||||||||||||
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MUTYH(MutY DNA glycosylase)는 DNA 글리코실라아제, MUTYH 글리코실라아제를 인코딩하는 인간의 유전자다.산화 DNA 손상 수리에 관여하며 베이스 절연 수리 경로의 일부다.이 효소는 아데닌이 구아닌, 시토신 또는 산화 DNA 손상의 일반적인 형태인 8-oxo-7,8-dihydroguanine과 부적절하게 짝을 이룬 부위의 DNA 백본에서 아데닌 염기를 배출한다.
그 단백질은 핵과 미토콘드리아에 국부화되어 있다.이 유전자의 돌연변이는 대장암과 위암에 대한 유전적 소인을 낳는다.이 유전자에 대해 서로 다른 ISO 양식을 인코딩하는 다중 대본 변형이 발견되었다.[5]
위치 및 구조
MUTYH는 염기쌍 45,464,007부터 염기쌍 45,475,152(45,794,835–45,806,142)까지 염색체 1(1p34.1)의 짧은 (p) 암에 위치한다.이 유전자는 16 exon으로 구성되어 있으며 크기가 546개의 아미노산이며[6] 대략 7.1kb이다.[7]이황화 크로스링크의 존재는 MUTY-DNA의 복잡한 결정 구조를 야기한다.[8]MUTYH 유전자의 단백질 구조는 5'에는 N-단자, 3'에는 C-단자체가 있다.N단자 내에는 철성단 모티브 외에 나선-헤어핀-헬릭스(Hielx-Hairpin-helix)와 사이비 헬릭스가 있다.
메커니즘
산화 DNA 손상의 수리는 MUTYH, OGG1, MTH1의 공동 노력의 결과로서, MUTYH는 8-oxoG까지 손상된 아데닌 베이스에 작용하고, OG1은 8-oxoG에 작용하여 제거한다.[9][10]TP53 전사적으로 MUTYH를 조절하며 잠재적으로 p53의 조절기 역할을 할 수 있다.[11]
표현
MUTYH는 CD4-T세포, 전립선, 세포가 자주 분열하는 대장, 직장 등에서 과다압박된다.신장, 장, 신경계, 근육조직에 MUTYH 발현이 있다는 증거가 있다.[6]
단백질 상호작용
MUTYH는 복제 단백질 A1, PCNA[12] [12]및 APEX1과 상호작용하는 것으로 나타났다.[12]
MUTYH와 OGG1의 분리는 아퓨리닉/애프리미디닉 사이트(AP 사이트)의 형성을 야기한다.이러한 사이트는 본질적으로 돌연변이 유발성이 있으며, 짧고 긴 패치 수리 경로를 통해 AP 사이트를 수리하는 단백질 복합체가 적극적으로 참여함으로써 달성되는 지속적이고 즉각적인 수리가 필요하다.짧은 패치 수리 경로에는 POLB(DNA 폴리머아제 베타), APE1, XRCC1, PARP1이 사용되며 LIG1 또는 LIG3 유전자가 추가된다.하나의 뉴클레오티드가 삽입되면 AP 엔도누클리스(APEX/APE1) 효소가 AP 사이트에서 일치하지 않는 염기쌍을 잘라내고, 이로 인해 단자 차단 그룹인 5'dRP(5' deoxyribose phosphate), 3'-OH(3' hydroxyl end)의 진화가 일어난다.POLB는 5'dRP를 제거하는데 필요하며, 효소 활성, 즉 중합효소와 dRP 리아제를 제거한다.dRP 절제가 DNA의 인광 결합을 형성하는 데 필요한 5'PO4 형성을 일으킨 후 DNA 리가아제는 파편을 봉합하는 데 사용된다.단일 Strand Break 보수 경로에서 PARP1과 XRCC1의 목적은 DNA 가닥이 보수, 합성, 틈새 채우기 및 난조를 거치는 동안 DNA 가닥을 안정화하는 것이다.PARP1은 XRCC1의 모집 요원으로 활동한다.Strand의 Nick Sealing은 수정된 Strand의 가공된 끝에 부착된 LIG1(DNA ligase 1) 및/또는 LIG3/XRCI 복합체를 형성하여 Strand의 원래 정합성을 회복함으로써 이루어진다.2개에서 12개까지의 뉴클레오티드가 더 많이 관련될 때 긴 패치 수리가 시작된다.스태빌라이저 역할을 하고 새로 합성된 뉴클레오티드를 DNA 가닥에 배치하는 복제인자 C(RFC)와 연계해 PCNA(proliftering cell nuclear antigen)의 도움을 받는 폴리머아제 𝜹(POLD)과 폴리머아제 𝛆(POL)이 DNA 가닥에 배치된다는 가설이다.두 중합체 모두 스트랜드 변위 합성 메커니즘을 사용하여 DNA를 수리한다.이 메커니즘은 DNA 가닥 하류에서 발생하며, 5'는 "플랩 중간"으로 변형되어 "분할"된다.Nuclease인 FEN1(플랩 구조별 내분비하 1)은 변위된 가닥을 제거하여 끈으로 묶을 수 있는 DNA 가닥을 만들어 낸다.짧은 패치 수리와 마찬가지로 긴 패치 수리는 APE1과 PARP1 및 LIG1의 사용을 포함한다.수리경로는 디옥시리보오스 인산염 말단 제거 후 존재하는 ATP 양에 의해 부분적으로 결정된다.긴 패치 수리 경로는 ATP 농도가 낮은 조건에서 선호되고 짧은 수리 경로는 고농도 ATP에서 선호된다.[13]
다른 주목할 만한 상호작용으로는 MUTYH와 복제 단백질 A는 복제 중 DNA를 분해하는 것을 방지하는 단일 가닥 결합 단백질이며, DNA 손상 수리를 위한 활성제 역할도 한다.MSH 2,3 및 6, MLH1, PMS1 및 2와 같은 MMR(Matches Repair protective prote)과 MUTYH의 상호 작용 사이에는 가상의 관계가 있으며, MUTYH는 파트너십의 제안된 결과를 암에 대한 민감도를 증가시키는 것이다.[14]
화학적 상호작용
이 유전자는 다음과 같은 화학물질과 상호작용한다.
a) 사염화탄소: MUTYH mRNA의 발현 감소
b) 에탄올:Dronabinol과 함께 치료할 때) MUTYH mRNA의 표현 증가.단독으로 사용할 경우 MUTYH mRNA가 감소하고 증가한다는 상반된 결과가 있다.
c) Ethilinestradiol:단독으로 사용할 경우 MUTYH mRNA의 발현이 증가한다.테트라클로로디벤조 p 다이옥신과 함께 치료하면 MUTYH mRNA의 발현이 증가한다.
d) Tamoxifen: MUTYH에[15] 영향을 미친다.
관련조건
유전자-피노타입 조합의 표는 MUTYH의 돌연변이로 인해 발생하는 질병/조건들을 요약한 것이다.
| 표현형/조건 | 상속 모드 |
|---|---|
| 가족성 아데노마토스 다종증 | 자동 열성[16] |
| 필로마트리코마 | 체 돌연변이[17] |
| 위암 | 체 돌연변이[18] |
| 자궁내막암 | 바이알렐릭 생식선 돌연변이[19] |
MUTYH 유전자의 돌연변이는 가족성 아데모성 다종증(MUTYH 관련 다종증이라고도 한다)과 유사한 자가 열성 장애를 일으킨다.돌연변이 MUTYH에 의한 용종은 성인이 되어서야 나타나며, APC 유전자 돌연변이를 가진 환자에게서 발견되는 용종보다 수가 적다.MUTYH 유전자의 두 사본은 자가 열성 가족선성 다종증을 가진 개인에서 돌연변이를 일으킨다. 즉, MUTYH 유전자의 돌연변이는 2알렐릭이다.이 유전자의 돌연변이는 DNA 복제 중 발생한 실수를 교정하는 세포의 능력에 영향을 미친다.이 유전자에서 보고된 대부분의 돌연변이는 기능하지 않거나 기능성이 낮은 글리코실라아제 효소의 생성을 유발한다.세포의 염기 절개 수리가 손상되면 다른 유전자의 돌연변이가 축적되어 세포가 과도하게 성장하거나 종양이 형성될 가능성이 있다.백인 유럽인들에게 가장 흔한 두 가지 돌연변이는 효소 내 아미노산(단백질 구성 요소)의 교환이다.하나의 돌연변이는 179위치의 아미노산 티로신을 시스테인으로 대체한다(또한 p로 표기됨).Tyr179Cys(p.Y179C) 또는 뉴클레오티드 변화를 설명할 때 c.536A>G로 표기한다.다른 일반적인 돌연변이는 396번 위치에서 아미노산 글리신을 아스파르트산으로 전환한다(또한 p로 표기됨).글리396Ap (G396D) 또는 c.1187G>A)).[20]
위암과 유전자의 연관성은 다소 간접적이고 다방면에 걸쳐 있다.대상자가 헬리코박터 파일로리(H. pylori)에 감염되면 위점막에 존재하는 활성산소가 형성되고 이로 인해 유전자의 산화손상이 증가하는 경향을 보인다.H. pylori의 존재에 의해 시작된 산발성 암 환자 95건과 그 중 2건을 대상으로 한 연구.95명의 환자들은 MUTYH 유전자의 바이알릭 돌연변이를 가지고 있었다.첫 번째 확인된 암에 대한 체적 미스센스 돌연변이는 391번 코돈에서 발생했는데, 이때 뉴클레오티드 베이스는 CCG(아미노산 프로라인용 코돈)에서 TCG(아미노산 세린용 코돈)로, 두 번째 암은 코돈 400번에서 CAG(아미노산 글루타민용 코돈)에서 GGG(아미노용 코돈)로 변경되었다.cid arginine).이 돌연변이는 MUTYH의 누딕스 하이드롤라아제 영역에서 보존성이 높은 것으로 밝혀졌다.이러한 아미노산 돌연변이는 위계의 체성 돌연변이의 기초를 제공한다.[21]
필로마트리코마는 양친의 자손인 두 남매를 염려한 사례에서 주목받았다.형제자매는 MUTYH 유전자에 2개의 염기쌍의 동란성 삽입을 했다(13번 exon 13번).결과적으로, 삽입으로 인해 프레임시프트가 발생했고 유전자에 대한 438에서 조기 정지 코돈이 판독되었다.필로마트리코마는 이 돌연변이의 표현력 발현이었다.형제 중 한 명은 직장선암도 있는 것으로 밝혀졌다.필로마트리코마와 관련된 유전자인 CTNB1도 조사된 것은 주목할 만하다.그러나 이 유전자에서 돌연변이가 발견되지 않아 이 경우 가능한 원인이라고 일축했다.[22]
특히 신장, 간, 뇌, 폐와 같은 세포 증식이 감소하는 기관에서 노화와 8-oxoG 농도 사이에는 확립된 상관관계가 있다.[23]알츠하이머, 파킨슨병, 헌팅턴병 등 신경학적 질환이 있는 환자들에서도 8-oxoG가 많이 발생한다.[24]MUTYH는 급성 산화 응력 조건 하에서 베이스 절연 수리를 통해 좌초된 단일 균열의 과도한 형성을 야기한다.[25][26]8-옥소구아닌 종들이 축적되어 뉴런에 농도가 증가하면 MUTYH는 그들의 퇴화를 촉발하여 반응한다.[27]
참조
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추가 읽기
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