오르가노이드

Organoid
애니메이션 시리즈로 나타나는 Organoids는 Zoids § Organoids를 참조하십시오.
Lgr5+ 줄기 세포에서 자란 장내 유기체.

오르가노이드(Organoid)는 체외에서 생산되는 장기를 3차원으로 축소, 단순화한 버전으로, 현실적인 미세조영술을 보여준다. 이들은 조직, 배아줄기세포 또는 유도 만능줄기세포에서 하나 또는 몇 개의 세포에서 추출한 것으로, 자기 재생능력과 분화능력으로 인해 3차원 배양으로 자가 조직될 수 있다. 오르가노이드 재배기술은 2010년대 초반부터 급속히 발전해 왔으며, 2013년 가장 큰 과학 발전 중 하나로 The Scientist에 의해 명명되었다.[1] 오르가노이드는 과학자들이 실험실에서 질병과 치료법을 연구하는 데 사용된다.

역사

체외 장기를 만들려는 시도는 헨리 반 피터스 윌슨이 기계적으로 분리된 스폰지 세포가 전체 유기체를 생성하기 위해 재집합하고 스스로 조직할 수 있다는 것을 입증한 최초의 분리-재결합 실험[2] 중 하나에서 시작되었다.[3] 그 후 수십 년 동안, 여러 실험실이 양서류와[4] 배아 병아리에서 얻은 장기 조직의 분리 및 재분리를 통해 시험관내 다른 종류의 장기를[2] 생성할 수 있었다.[5] 기계적으로 분리된 세포들이 그 이후에 얻은 조직을 개혁하기 위해 집적하고 재편성하는 현상은 말콤 스타인버그에 의한 미분 부착 가설의 발전으로 이어졌다.[2] 줄기세포 생물학 분야의 출현과 함께 줄기세포가 체외 장기를 형성할 수 있는 가능성은 초기에 줄기세포가 테라토마나 태아체체를 형성할 때 분화된 세포가 여러 조직 유형에서 발견되는 것과 유사한 다른 구조로 조직될 수 있다는 관측으로 실현되었다.[2] 2D 매체에서 줄기세포를 배양하고 차별화하는 것에서 출발한 오르가노이드 분야의 등장은 장기의 복잡한 3차원 구조를 개발할 수 있도록 3D 매체로 전환했다.[2] 1987년 이후, 연구원들은 3-D 배양에 다른 방법을 고안해냈고, 다양한 종류의 줄기세포를 활용하여 다수의 장기를 닮은 오르가노이드를 생성할 수 있었다.[2] 2006년 야아코프 나흐미아스와 데이비드 오드는 체외 50일 이상 유지된 혈관 간 오르가노이드의 자가조립을 보여주었다.[6] 2008년에, 요시키 사사이와 RIKEN 연구소의 그의 팀은 줄기 세포가 스스로 독특한 층으로 조직되는 신경 세포의 공으로 구슬려질 수 있다는 것을 증명했다.[7] 2009년 네덜란드의 허브레흐트 연구소와 대학 의학 센터 위트레흐트의 한스 클레버 연구소는 단일 LGR5 추출 장 줄기세포가 중피 틈새의 필요 없이 시험관 내 암호화 빌루스 구조물에 자가 조직된다는 것을 보여주었다.[8] 2010년에는 마티외 언베칸트와 제이미 A. 데이비스는 무두질 태아에서 파생된 신장유발 줄기세포로부터 신장 오가노이드의 생성을 시연했다.[9] 후속 보고에서는 이러한 오가노이드가 체외[10] 및 체외에서 유의미한 생리학적 기능을 보였다.[11]

2013년 오스트리아 과학원 분자생명공학연구소의 매들린 랭커스터는 발달한 인간의 뇌 세포 조직을 모방한 줄기세포에서 파생된 뇌 오르가노이드를 배양하는 프로토콜을 제정했다.[12] 2014년, 일리노이 대학교 Urbana-Champaign의 Artem Shkumatov 외 연구진은 ES 세포에서 심혈관 오르가노이드가 접착하는 기질 강성의 변조를 통해 형성될 수 있다는 것을 입증했다. 생리적 강성은 EB의 3차원성과 심장근육성 분화를 촉진했다.[13]

타케베 외 연구진은 만능 줄기세포에서 유래된 조직 고유 조제제나 관련 조직 샘플을 내피세포와 중피줄기세포와 결합하여 다양한 조직에서 장기 싹 형성을 위한 일반화된 방법을 시연한다. 그들은 자가 조직된 응축 원리를 통해 생성되는 덜 성숙된 조직, 즉 장기 싹이 더 발전된 단계의 세포에서 생성된 응축물보다는 이식 후 성숙한 장기 기능을 재구성하는 데 가장 효율적인 접근법이 될 수 있다고 제안했다.[14]

특성.

랭커스터와 노블리치는[2] 오르가노이드(Organoid)를 줄기 세포나 장기 시조로부터 발전하고, 세포 분류와 공간적으로 제한된 혈통 약속을 통해 체내와 유사한 방식으로 자가 조직하며, 다음과 같은 특성을 나타낸다.

  • 여러 가지 장기별 세포 유형을 가지고 있다.
  • 장기의 특정 기능(예: 수축, 신경 활동, 내분비 분비, 여과, 배설)을 재현할 수 있다.
  • 그것의 세포들은 함께 묶이고 공간적으로 조직되어 있으며, 기관과 유사하다.

과정

오르가노이드 형성은 일반적으로 3D 매체로 줄기세포나 조생체 세포를 배양해야 한다.[2] 3D 매체는 엥겔브레스-홀름-스왈름 종양 라인이 분비하는 라미네인이 풍부한 세포외 매트릭스인 마트리겔이나 컬렉스 BME와 같은 세포외 매트릭스 하이드로겔을 이용해 만들 수 있다.[15] 유기체는 3D 매체에 줄기세포가 내장되어 만들어질 수 있다.[2] 전지전능한 줄기세포가 오르가노이드의 창조에 사용될 때, 세포는 보통 발생체 형성이 허용되지만 항상은 아니다.[2] 그러한 발생성 체들은 원하는 유기체 정체성의 형성을 촉진하기 위해 패터닝 인자로 약리학적으로 처리된다.[2] 오르가노이드도 대상 기관에서 추출한 성인줄기세포를 이용해 만들어졌고 3D 매체에서 배양됐다.[16]

종류들

많은 장기 구조물들이 오가노이드들을 사용하여 재복제되었다.[2] 이 절은 각 오르가노이드에 대한 가장 최근의 문헌을 바탕으로 한 간략한 개요와 함께 성공적으로 생성된 오르가노이드의 요약된 목록과 그것이 어떻게 연구에 활용되었는지에 대한 예를 제공함으로써 현재로서 그 분야의 상태를 개략적으로 설명하는 것을 목적으로 한다.

뇌유기체

뇌 오르가노이드란 인공적으로 성장한 체외, 뇌와 유사한 작은 기관을 말한다. 뇌 오르가노이드는 사람의 만능줄기세포를 회전식 생물역자를 이용해 3차원 구조로 배양해 만들어지며 수개월에 걸쳐 발달한다.[17] 그 과정은 뇌 발달, 생리학, 기능 연구에 잠재적인 응용이 있다. 뇌 오르가노이드들은 외부 자극에 반응하여 "단순한 감각"을 경험할 수 있으며 신경과학자 안드레아 라바자, 엘란 오하이온, 사카구치 히데야 등이 그러한 장기가 지각력을 발달시킬 수 있다는 우려를 표명하는 사람들이다. 그들은 기술의 추가적인 진화가 엄격한 감독 절차를 따를 필요가 있다고 제안한다.[18][19][20]

장 오르가노이드

내트 오가노이드란 위장관의 구조를 재점검하는 오가노이드(Ognoid)를 말한다. 위장은 자궁내막에서 발생하는데, 발달하는 동안 세 개의 구별되는 부위로 나눌 수 있는 관을 형성하여 다른 장기와 함께 위장의 다음 부분을 발생시킨다.[2]

  1. 전굿은 구강과 위장을 일으킨다.
  2. 미드굿은 소장과 오름대장을 낳는다.
  3. 힌드굿은 직장과 대장의 나머지를 발생시킨다.

오가노이드는 위장의 다음과 같은 구조물에 대해 만들어졌다.

장내 오르가노이드

장내 오르가노이드는[8] 지금까지 전지전능 줄기세포에서 직접 생성되는 장내 오르가노이드 중 하나이다.[2] 인간의 만능 줄기세포가 장내 오르가노이드 형성을 위해 추진될 수 있는 한 가지 방법은 우선 세포들을 중음부 정체성으로 몰기 위한 활성 A의 적용을 통해, 후장 내장의 운명을 촉진하기 위해 입증된 Wnt3a와 Fgf4 신호 경로의 약리학적 상향 조절이 뒤따르는 것이다.[2] 장내 오르가노이드는 또한 장내 줄기세포로부터 생성되어 성인 조직에서 추출되어 3D 매체로 배양되었다.[16] 이러한 성체줄기세포에서 유래된 오르가노이드들은 흔히 그 기원에 따라 엔테로이드 또는 콜로노이드라고 불리며 인간과 머린장 모두에서 확립되어 왔다.[8][21][22] 장내 오르가노이드는 중앙 루멘을 둘러싸고 있는 편극화된 장내 상피 세포의 한 층으로 구성된다. 이와 같이 장의 기능, 생리학, 조직을 재점검하고 장줄기세포를 포함한 구조에서 정상적으로 발견되는 모든 세포형을 유지함으로써 장의 암호화된 빌루스 구조를 재점검한다.[2] 따라서 장내 오가노이드들은 장내 영양소 이동, 약물 흡수, 증가 호르몬 분비,[23][24] 각종 장내 요충제에 의한 감염 등을 연구하는 데 귀중한 모델이다.[25] 장내 오르가노이드들은 자신들이 쥐의 장에 성공적으로 이식되었다는 높은 충실도의 비빌루스 구조를 재현하고 있으며, 따라서 연구를 위한 귀중한 모델로 높이 평가되고 있다.[2] 장내 오르가노이드(Organoid)가 활용된 연구 분야 중 하나는 줄기세포 틈새다. 장내 세포 틈새의 성질을 연구하기 위해 장내 오르가노이드(Organoid)가 사용되었고, 이들과 함께 수행한 연구는 장내 줄기세포의 유지에 있어 IL-22가 가지는 긍정적인 역할을 입증했으며,[26] 장내 줄기세포의 유지에 있어 뉴런이나 섬유질 같은 다른 세포 유형의 역할을 입증했다.[16] 감염 생물학 분야에서는 서로 다른 장내 유기체 기반의 모델 시스템이 탐구되어 왔다. 한편, 오르가노이드들은 관심의 장염병균과 단순히 섞기만 하면 대량으로 감염될 수 있다.[27] 그러나 장내 루멘에서 출발하는 보다 자연스러운 경로를 통해 감염을 모형화하기 위해서는 병원체의 미세주사가 필요하다.[28][29] 또한 장내 오르가노이드의 극성을 반전시킬 수 있으며,[30] 상피의 비양측면 및 근측면을 보다 쉽게 접근할 수 있도록 단세포로 분리하여 2D 단엽체로[31] 배양할 수도 있다. 장내 오르가노이드도 치료 잠재력을 입증했다.[32]

보다 정확하게 생체내 장을 재복제하기 위해 장내 오르가노이드와 면역세포의 공동 배양법이 개발됐다.[31] 게다가, 오르간 온 아칩 모델은 장내 유기체들과 내피 세포나 면역 세포와 같은 다른 세포 유형과 근막 혈류도 결합한다.[33][34]

위 또는 위 오가노이드

위 오가노이드들은 적어도 위 생리의 일부를 재평가한다. 위오르기노이드는 3차원 배양 조건에서 FGF, WNT, BMP, 레티노산, EGF 신호 전달 경로의 시간적 조작을 통해 만능 줄기세포에서 직접 생성되었다.[35] 위성체줄기세포를 발현하는 LGR5를 이용해 위오르기노이드가 생성되기도 했다.[36] 위 오가노이드는 인간의 질병과[35] 발육과 함께 암[37][38] 연구의 모델로 사용되어 왔다.[35] 예를 들어, 한[38] 연구는 환자의 전이 종양 모집단 뒤에 숨겨진 유전적 변화를 조사했고, 환자의 1차 종양과는 달리 전이에는 TGFBR2 유전자의 알레르기가 모두 변이된 것을 확인했다. 전이에서 TGFBR2의 역할을 더 평가하기 위해, 연구자들은 TGFBR2의 발현이 녹다운되는 오가노이드들을 만들었고, 이를 통해 TGFBR2의 활동 감소가 체외 및 체내 암종양의 침입과 전이를 초래한다는 것을 증명할 수 있었다.

언어 오르가노이드

설상 오르가노이드는 적어도 부분적으로는 혀 생리학의 측면을 재탕하는 오르가노이드다. EGF, WNT, TGF-β의 조작을 통해 상피줄기세포를 3차원 배양조건으로 표현한 BMI1을 이용하여 상피용어 오르가노이드가 생성되었다.[39] 그러나 이 오르가노이드 배양균은 상피줄기세포를 발현하는 Bmi1에서 발생하지 않기 때문에 미각수용체가 부족하다.[39] 그러나 미각세포를 함유한 설미봉오르기오노이드는 할레발레(CV) 파피야 조직의 LGR5+나 CD44+줄기/증위세포를 이용해 만들어졌다.[40] 이러한 미각봉오르기오노이드들은 Lgr5- 또는 LGR6-expressing 미각줄기/증후군 세포에서 직접 그리고 간접적으로 Lgr5+ 또는 CD44+ 줄기/증후군 세포를 포함하는 CV 조직의 격리, 소화 및 후속 배양 과정을 통해 성공적으로 만들어졌다.[41][40]

기타 유형의 오가노이드

  • 갑상선 오르가노이드[42]
  • 흉선 오르가노이드[43]
흉선 오르가노이드들은 적어도 T 세포가 성숙하는 림프성 기관인 [44]흉선의 구조와 줄기세포의 틈새 기능을 부분적으로 재현한다. 흉선 오르가노이드는 3차원 배양에서 흉선 스트롬알 세포의 파종을 통해 생성되었다.[44] 흉선 오르가노이드는 쥐 흉선 오르가노이드와 인간의 조혈모양 또는 골수줄기세포를 공동 배양한 결과 T세포가 생성됨에 따라 흉선의 기능을 성공적으로 재현한 것으로 보인다.[44]
  • 고환 오르가노이드[45]
  • 전립선 오르가노이드[46]
  • 간 오르가노이드[47]. 최근의 한 연구는 E형 간염 치료를 위한 새로운 약물을 식별하는 기술의 유용성을 보여주었다. 그것은 전체 바이러스 수명 주기를 재점검할 수 있기 때문이다.[48]
최근 세포 퇴치 마이크로티터 판의 발달로 도서관과 같은 대형 소분자 약물을 췌장암의 3D 모델에 대해 신속하고 비용 효율적인 검진을 할 수 있게 되었다. 이 모델들은 표현형이나 표현형 프로파일이 데이비드 터브슨 박사의 연구실에서 발견된 프로파일과 일치한다.
  • 상피 오르가노이드[8][53]
  • 폐유기체[54]
  • 신장 오르가노이드[9][55][56][57]
  • 게스트룰로이드(배아성 유기체)[58][59][60][61] - 모든 배아 축을 생성하고 시준기 홉스 유전자 발현 패턴을 무테로포스테리어 축을 따라 완전히 구현한다.[61]
  • 블라스토이드(블라스토시스트 유사 오르가노이드)[62][63][64]
  • 심장 오가노이드[65] - 2018년에는 심장 오가노이드들이 박동하도록 만들어졌고, 자극에 반응하여 더 빨리 또는 더 천천히 박동하도록 만들어졌다.[66]
  • 망막 오르가노이드[67][68]
  • 교모세포종 오르가노이드[69]
환자 유도 탐색기(PDX) 또는 암 조직에서 직접 파생된 뇌암의 3D 유기체 모델은 이제 쉽게 달성할 수 있으며 전 세계적으로 승인된 의약품의 현재 패널에 대해 이러한 종양을 고투과 스크리닝할 수 있다.

기초연구

오르가노이드들은 세포들이 장기에서 어떻게 상호작용하는지, 그들의 환경과 어떻게 상호작용하는지, 질병이 그들에게 어떻게 영향을 미치는지, 그리고 약물의 영향을 연구할 수 있게 한다. 체외 배양균은 이 시스템을 조작하기 쉽고 그들의 감시를 용이하게 한다. 장기는 크기가 영양소의 침투에 제한을 받기 때문에 배양하기 어려운 반면, 오가노이드의 작은 크기가 이 문제를 제한한다. 반면에, 그것들은 모든 장기적 특징을 보여주지 않고 다른 장기들과의 상호작용이 체외에서 재점검되지 않는다. 줄기세포 연구와 줄기 조절이 장내 오르가노이드의 첫 적용 분야였지만,[8] 그것들은 또한 영양소 섭취, 약물 운반, 증가 호르몬의 분비 등과 같은 연구에도 이용되고 있다.[70] 이는 비만, 인슐린 저항성, 당뇨병 등 대사성 질환뿐만 아니라 흡착성 질환의 맥락에서도 큰 관련이 있다.

질병의 모델

오르가노이드들은 인간 질병의 세포 모델을 만들 수 있는 기회를 제공하는데, 이것은 질병의 원인을 더 잘 이해하고 가능한 치료법을 알아내기 위해 실험실에서 연구될 수 있다. 한 예로, 인간 전능 줄기세포에 크리스퍼라는 게놈 편집 시스템을 적용하여 두 가지 다른 신장질환인 다낭성 신장질환과 초점성 글루머루경화증과 관련된 유전자의 표적 돌연변이를 도입하였다.[56] 이 크리스퍼로 변형된 전능줄기세포는 그 후 인간의 신장 오가노이드로 자라났는데, 이것은 질병에 특화된 표현형을 보여준다. 다낭성 신장병 돌연변이를 가진 줄기세포에서 나온 신장 오가노이드들은 신장관절에서 크고 반투명한 낭종 구조를 형성했다. (정지 상태에서) 일정한 단서가 없는 상태에서 배양했을 때, 이러한 낭종은 몇 달 동안 직경 1 cm의 크기에 도달했다.[71] 초점형 글로머루즈경화증과 연관된 유전자에 돌연변이가 있는 신장 오가노이드들은 그 질병에 영향을 받은 여과 세포인 콩팥세포들 사이에 접합성 결함을 발생시켰다.[72] 중요한 것은, 이러한 질병 표현형들은 동일한 유전적 배경을 가진 통제 오르가노이드에는 없었지만, CRISPR 돌연변이는 결여되어 있었다.[56][71][72] 이러한 유기체 표현형을 쥐와 인간의 병든 조직과 비교한 결과 초기 발달의 결함과 유사성이 있음을 시사했다.[71][72]

2007년 다카하시와 야마나카 씨가 처음 개발한 것처럼 유도만능줄기세포(iPSC)도 환자 피부 섬유화에서 재프로그래밍할 수 있다.[73] 이 줄기 세포들은 인간 질병의 발전에 기여할 수 있는 유전적 돌연변이를 포함하여 환자의 정확한 유전적 배경을 지니고 있다. 이러한 세포들을 신장 오가노이드로 분화하는 것은 ORCL1 돌연변이로 인해 로우 증후군 환자들로부터 수행되었다.[74] 이 보고서는 환자 iPSC와 차별화된 신장 오가노이드와 관련 없는 대조군 iPSC를 비교한 결과 환자 신장세포가 골지복합체에서 전사인자 SIX2를 동원할 수 없는 것으로 나타났다.[74] SIX2는 캡 메센치메에 있는 네프론 조제세포의 특징적인 표식이기 때문에, 저자들은 로웨 신드롬에서 자주 볼 수 있는 신장질환(근위관 재흡수 또는 신장 판코니 증후군의 세계적 실패)이 이 i가 부족한 네프론 조제세포에서 발생하는 네프론 패터닝의 변화와 관련이 있을 수 있다고 결론 내렸다.mportant SIX2 유전자 발현.[74]

다른 연구에서는 환자 iPSC 세포에서 환자의 돌연변이를 교정하기 위해 CRISPR 유전자 편집을 사용해 이산화제어를 만들었으며, 이는 iPSC 재프로그래밍과 동시에 수행될 수 있다.[75][76][77] 환자 iPSC에서 파생된 오가노이드와 이산화 대조군의 비교는 실험 모델 내에서 유일한 변수로 관심 돌연변이를 격리할 수 있기 때문에 현장에서 현재 금 표준이다.[78] 그러한 보고서 중 하나에서 IFT140의 복합 이질 변이 때문에 Mainzer-Saldino 증후군에 걸린 환자의 iPSC에서 파생된 신장 오르가노이드는 CRISPR에 의해 생존 불가능한 mRNA 대본을 생성하는 IFT140 변종이 수정되는 이질적 제어 오르가노이드와 비교되었다.[76] 환자 신장 오가노이드들은 유전자 교정 오가노이드에서 야생형 형태학으로 구조된 기존의 동물 모델과 일치하는 비정상적인 cherry 형태학을 증명했다.[76] 환자와 제어 오가노이드로부터 정화된 상피세포의 비교 전사적 프로파일링은 세포 극성, 세포-세포 접합 및 다이네인 모터 어셈블리에 관련된 경로를 강조했는데, 그 중 일부는 신장 결장증의 표현형 집단 내에서 다른 유전자형에 관련되어 있었다.[76] 이즈제닉 제어를 이용한 또 다른 보고서는 선천성 신드롬 증후군을 가진 환자로부터 생성된 신장 오가노이드의 글로머룰리에서 비정상적인 네프린 국소화를 보여주었다.[77]

개인화된 의학

클레버스 그룹이 수립한 배양 프로토콜을 이용해 직장 생체실험에서 성장한 장내 오르가노이드는 낭포성 섬유증을 모형화하는 데 사용됐고,[79] 개인화된 치료를 위한 오르가노이드의 첫 적용으로 이어졌다.[80] 낭포성 섬유증은 건강한 상피 표면액에 필요한 상피 이온 채널을 인코딩하는 낭포성 섬유화 투과 전도 조절기 유전자의 유전자 돌연변이에 의해 발생하는 유전병이다. 제프리 비크만(Wilhelmina Children's Hospital, University Medical Center Utrecht, 네덜란드) 연구소의 연구는 2013년에 포스콜린이나 콜레라 독소와 같은 cAMP 상승 작용제를 가진 대장균 오르가노이드의 자극이 CFTR 의존적인 방식으로 급격한 부기를 유발했다고 설명했다.[79] 비시스트성 섬유화 피험자의 오가노이드는 오가노이드의 루멘으로 유체가 이동하는 결과로 포스콜린에 반응하여 부풀어 오르는 반면, 이것은 낭포성 섬유화 환자로 부터 파생된 오가노이드에서는 심각하게 감소하거나 존재하지 않는다. CFTR 단백질(CFTR 변조기)을 보수하는 치료법을 통해 부기를 회복할 수 있으며, 이는 CFTR 변조 치료에 대한 개별 반응이 임상 전 실험실 환경에서 정량화될 수 있음을 나타낸다. 슈완크 외 연구진도 2013년 크리스퍼-카스9 유전자 편집에 의해 장내 낭포성 섬유화 유기체 표현형이 수리될 수 있음을 입증했다.[81]

2016년 덱커스 외 연구진의 후속 연구는 CFTR 유전자 돌연변이 또는 CFTR 기능의 생체내 생체내 바이오마커와 같이 알려진 진단 및 예후성 섬유증 관련자로부터 파생된 장내 오르가노이드 사이의 포스콜린 유도 부기의 양적 차이를 밝혀냈다.[80] 또한 저자들은 특정 CFTR 돌연변이가 있는 장내 오르가노이드에서 CFTR 변조 반응이 이러한 치료제의 발표된 임상 시험 데이터와 상관관계가 있음을 입증했다. 이는 치료법이 등록되지 않은 극히 희귀한 CFTR 돌연변이를 가진 환자들의 오가노이드들이 임상적으로 이용 가능한 CFTR 모듈레이터에 강하게 반응하는 것을 발견하는 임상 전 연구로 이어졌다. 임상 전 오르가노이드 테스트에 기반한 이러한 피험자에 대한 치료의 임상적 편익은 코르스 반 데르 엔트(빌헬미나 아동병원 소아과 풀몬학부, 대학병원 위트레흐트)의 감독 하에 임상 CF센터 회원에 의한 치료의 임상 도입으로 이후에 확인되었다. 네덜란드). 이 연구들은 오르가노이드가 치료법이나 개인화된 의학의 개별 맞춤화에 사용될 수 있다는 것을 처음으로 보여준다.

발달생물학의 모델로서

오르가노이드는 연구자들에게 발달 생물학을 연구할 수 있는 예외적인 모델을 제공한다.[82] 전지전능한 줄기세포의 식별 이후 2D 문화를 이용해 체외에서 전지전능한 줄기세포의 운명을 지시하는 데 큰 진전이 있었다.[82] 이러한 PSC 운명 방향의 진보는 다수의 장기의 다양한 특정 하위 영역의 특성을 재현하는 오르가노이드 생성에 허용되는 3D 배양 기술의 진보와 결합된다.[82] 따라서 이러한 오르가노이드의 사용은 유기생식의 과정과 발달 생물학의 분야에 대한 우리의 이해를 넓히는 데 크게 기여했다.[82] 예를 들어 중추신경계 발달에서 오가노이드는 망막 컵 형성의 기초가 되는 물리적인 힘에 대한 우리의 이해에 기여했다.[82][83] 보다 최근의 연구는 피질 오르가노이드 성장 기간을 광범위하게 연장시켰고, 특정한 분화 조건 하에서 거의 1년 동안 오르가노이드들은 지속되며 인간 태아 발달 단계의 일부 특징을 가지고 있다.[84]

참조

  1. ^ Grens K (December 24, 2013). "2013's Big Advances in Science". The Scientist. Retrieved 26 December 2013.
  2. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q Lancaster MA, Knoblich JA (July 2014). "Organogenesis in a dish: modeling development and disease using organoid technologies". Science. 345 (6194): 1247125. doi:10.1126/science.1247125. PMID 25035496. S2CID 16105729.
  3. ^ Wilson HV (June 1907). "A new method by which sponges may be artificially reared". Science. 25 (649): 912–5. Bibcode:1907Sci....25..912W. doi:10.1126/science.25.649.912. PMID 17842577.
  4. ^ Holtfreter J (1944). "Experimental studies on the development of the pronephros". Rev. Can. Biol. 3: 220–250.
  5. ^ Weiss P, Taylor AC (September 1960). "Reconstitution of complete organs from single-cell suspensions of chick embryos in advanced stages of differentiation". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 46 (9): 1177–85. Bibcode:1960PNAS...46.1177W. doi:10.1073/pnas.46.9.1177. PMC 223021. PMID 16590731.
  6. ^ Nahmias Y, Schwartz RE, Hu WS, Verfaillie CM, Odde DJ (June 2006). "Endothelium-mediated hepatocyte recruitment in the establishment of liver-like tissue in vitro". Tissue Engineering. 12 (6): 1627–38. doi:10.1089/ten.2006.12.1627. PMID 16846358.
  7. ^ Yong E (August 28, 2013). "Lab-Grown Model Brains". The Scientist. Retrieved 26 December 2013.
  8. ^ a b c d e Sato T, Vries RG, Snippert HJ, van de Wetering M, Barker N, Stange DE, et al. (May 2009). "Single Lgr5 stem cells build crypt-villus structures in vitro without a mesenchymal niche". Nature. 459 (7244): 262–5. Bibcode:2009Natur.459..262S. doi:10.1038/nature07935. PMID 19329995. S2CID 4373784.
  9. ^ a b Unbekandt M, Davies JA (March 2010). "Dissociation of embryonic kidneys followed by reaggregation allows the formation of renal tissues". Kidney International. 77 (5): 407–16. doi:10.1038/ki.2009.482. PMID 20016472.
  10. ^ Lawrence ML, Chang CH, Davies JA (March 2015). "Transport of organic anions and cations in murine embryonic kidney development and in serially-reaggregated engineered kidneys". Scientific Reports. 5: 9092. Bibcode:2015NatSR...5E9092L. doi:10.1038/srep09092. PMC 4357899. PMID 25766625.
  11. ^ Xinaris C, Benedetti V, Rizzo P, Abbate M, Corna D, Azzollini N, et al. (November 2012). "In vivo maturation of functional renal organoids formed from embryonic cell suspensions". Journal of the American Society of Nephrology. 23 (11): 1857–68. doi:10.1681/ASN.2012050505. PMC 3482737. PMID 23085631.
  12. ^ Chambers SM, Tchieu J, Studer L (October 2013). "Build-a-brain". Cell Stem Cell. 13 (4): 377–8. doi:10.1016/j.stem.2013.09.010. PMID 24094317.
  13. ^ Shkumatov A, Baek K, Kong H (2014). "Matrix rigidity-modulated cardiovascular organoid formation from embryoid bodies". PLOS ONE. 9 (4): e94764. Bibcode:2014PLoSO...994764S. doi:10.1371/journal.pone.0094764. PMC 3986240. PMID 24732893.
  14. ^ Takebe T, Enomura M, Yoshizawa E, Kimura M, Koike H, Ueno Y, et al. (May 2015). "Vascularized and Complex Organ Buds from Diverse Tissues via Mesenchymal Cell-Driven Condensation". Cell Stem Cell. 16 (5): 556–65. doi:10.1016/j.stem.2015.03.004. PMID 25891906.
  15. ^ Li ML, Aggeler J, Farson DA, Hatier C, Hassell J, Bissell MJ (January 1987). "Influence of a reconstituted basement membrane and its components on casein gene expression and secretion in mouse mammary epithelial cells". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 84 (1): 136–40. Bibcode:1987PNAS...84..136L. doi:10.1073/pnas.84.1.136. PMC 304157. PMID 3467345.
  16. ^ a b c Pastuła A, Middelhoff M, Brandtner A, Tobiasch M, Höhl B, Nuber AH, et al. (2016). "Three-Dimensional Gastrointestinal Organoid Culture in Combination with Nerves or Fibroblasts: A Method to Characterize the Gastrointestinal Stem Cell Niche". Stem Cells International. 2016: 3710836. doi:10.1155/2016/3710836. PMC 4677245. PMID 26697073.
  17. ^ Lancaster MA, Renner M, Martin CA, Wenzel D, Bicknell LS, Hurles ME, et al. (September 2013). "Cerebral organoids model human brain development and microcephaly". Nature. 501 (7467): 373–9. Bibcode:2013Natur.501..373L. doi:10.1038/nature12517. PMC 3817409. PMID 23995685.
  18. ^ Lavazza A, Massimini M (September 2018). "Cerebral organoids: ethical issues and consciousness assessment". Journal of Medical Ethics. 44 (9): 606–610. doi:10.1136/medethics-2017-104555. PMID 29491041.
  19. ^ Prosser Scully, Ruby (6 July 2019). "Miniature brains grown in the lab have human-like neural activity". New Scientist. No. 3237.
  20. ^ Sample, Ian (21 October 2019). "Scientists 'may have crossed ethical line' in growing human brains". The Guardian. p. 15.
  21. ^ Sato, Toshiro; Stange, Daniel E.; Ferrante, Marc; Vries, Robert G.J.; van Es, Johan H.; van den Brink, Stieneke; van Houdt, Winan J.; Pronk, Apollo; van Gorp, Joost; Siersema, Peter D.; Clevers, Hans (November 2011). "Long-term Expansion of Epithelial Organoids From Human Colon, Adenoma, Adenocarcinoma, and Barrett's Epithelium". Gastroenterology. 141 (5): 1762–1772. doi:10.1053/j.gastro.2011.07.050. ISSN 0016-5085. PMID 21889923.
  22. ^ Jung, Peter; Sato, Toshiro; Merlos-Suárez, Anna; Barriga, Francisco M; Iglesias, Mar; Rossell, David; Auer, Herbert; Gallardo, Mercedes; Blasco, Maria A; Sancho, Elena; Clevers, Hans (October 2011). "Isolation and in vitro expansion of human colonic stem cells". Nature Medicine. 17 (10): 1225–1227. doi:10.1038/nm.2470. ISSN 1078-8956. PMID 21892181. S2CID 205388154.
  23. ^ Zietek T, Giesbertz P, Ewers M, Reichart F, Weinmüller M, Demir IE, et al. (2020). "Organoids to Study Intestinal Nutrient Transport, Drug Uptake and Metabolism – Update to the Human Model and Expansion of Applications". Frontiers in Bioengineering and Biotechnology. 8: 577656. doi:10.3389/fbioe.2020.577656. PMC 7516017. PMID 33015026.
  24. ^ Zietek T, Rath E, Haller D, Daniel H (November 2015). "Intestinal organoids for assessing nutrient transport, sensing and incretin secretion". Scientific Reports. 5 (1): 16831. Bibcode:2015NatSR...516831Z. doi:10.1038/srep16831. PMC 4652176. PMID 26582215.
  25. ^ Rahmani, Sara; Breyner, Natalia M.; Su, Hsuan-Ming; Verdu, Elena F.; Didar, Tohid F. (2019-02-01). "Intestinal organoids: A new paradigm for engineering intestinal epithelium in vitro". Biomaterials. 194: 195–214. doi:10.1016/j.biomaterials.2018.12.006. ISSN 0142-9612. PMID 30612006. S2CID 58603850.
  26. ^ Lindemans C, Mertelsmann A, Dudakov JA, Velardi E, Hua G, O'Connor M, et al. (2014). "IL-22 Administration Protects Intestinal Stem Cells from Gvhd". Biology of Blood and Marrow Transplantation. 20 (2): S53–S54. doi:10.1016/j.bbmt.2013.12.056.
  27. ^ Zhang, Yong-Guo; Wu, Shaoping; Xia, Yinglin; Sun, Jun (September 2014). "Salmonella -infected crypt-derived intestinal organoid culture system for host-bacterial interactions". Physiological Reports. 2 (9): e12147. doi:10.14814/phy2.12147. PMC 4270227. PMID 25214524.
  28. ^ Geiser, Petra; Di Martino, Maria Letizia; Samperio Ventayol, Pilar; Eriksson, Jens; Sima, Eduardo; Al-Saffar, Anas Kh.; Ahl, David; Phillipson, Mia; Webb, Dominic-Luc; Sundbom, Magnus; Hellström, Per M. (2021-02-23). Sperandio, Vanessa (ed.). "Salmonella enterica Serovar Typhimurium Exploits Cycling through Epithelial Cells To Colonize Human and Murine Enteroids". mBio. 12 (1). doi:10.1128/mBio.02684-20. ISSN 2161-2129. PMC 7844539. PMID 33436434.
  29. ^ Dutta, Devanjali; Heo, Inha; O'Connor, Roberta (2019-09-14). "Studying Cryptosporidium Infection in 3D Tissue-derived Human Organoid Culture Systems by Microinjection". Journal of Visualized Experiments (151): 59610. doi:10.3791/59610. ISSN 1940-087X. PMID 31566619. S2CID 203377662.
  30. ^ Co, Julia Y.; Margalef-Català, Mar; Li, Xingnan; Mah, Amanda T.; Kuo, Calvin J.; Monack, Denise M.; Amieva, Manuel R. (February 2019). "Controlling Epithelial Polarity: A Human Enteroid Model for Host-Pathogen Interactions". Cell Reports. 26 (9): 2509–2520.e4. doi:10.1016/j.celrep.2019.01.108. PMC 6391775. PMID 30811997.
  31. ^ a b Noel, Gaelle; Baetz, Nicholas W.; Staab, Janet F.; Donowitz, Mark; Kovbasnjuk, Olga; Pasetti, Marcela F.; Zachos, Nicholas C. (2017-05-31). "A primary human macrophage-enteroid co-culture model to investigate mucosal gut physiology and host-pathogen interactions". Scientific Reports. 7 (1): 45270. Bibcode:2017NatSR...745270N. doi:10.1038/srep45270. ISSN 2045-2322. PMC 5366908. PMID 28345602.
  32. ^ Bouchi R, Foo KS, Hua H, Tsuchiya K, Ohmura Y, Sandoval PR, Ratner LE, Egli D, Leibel RL, Accili D (June 2014). "FOXO1 inhibition yields functional insulin-producing cells in human gut organoid cultures". Nature Communications. 5: 4242. Bibcode:2014NatCo...5.4242B. doi:10.1038/ncomms5242. PMC 4083475. PMID 24979718.
  33. ^ Sontheimer-Phelps, Alexandra; Chou, David B.; Tovaglieri, Alessio; Ferrante, Thomas C.; Duckworth, Taylor; Fadel, Cicely; Frismantas, Viktoras; Sutherland, Arlene D.; Jalili-Firoozinezhad, Sasan; Kasendra, Magdalena; Stas, Eric (2020). "Human Colon-on-a-Chip Enables Continuous In Vitro Analysis of Colon Mucus Layer Accumulation and Physiology". Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology. 9 (3): 507–526. doi:10.1016/j.jcmgh.2019.11.008. PMC 7036549. PMID 31778828.
  34. ^ Grassart, Alexandre; Malardé, Valérie; Gobaa, Samy; Sartori-Rupp, Anna; Kerns, Jordan; Karalis, Katia; Marteyn, Benoit; Sansonetti, Philippe; Sauvonnet, Nathalie (September 2019). "Bioengineered Human Organ-on-Chip Reveals Intestinal Microenvironment and Mechanical Forces Impacting Shigella Infection". Cell Host & Microbe. 26 (3): 435–444.e4. doi:10.1016/j.chom.2019.08.007. PMID 31492657. S2CID 201868491.
  35. ^ a b c McCracken KW, Catá EM, Crawford CM, Sinagoga KL, Schumacher M, Rockich BE, et al. (December 2014). "Modelling human development and disease in pluripotent stem-cell-derived gastric organoids". Nature. 516 (7531): 400–4. Bibcode:2014Natur.516..400M. doi:10.1038/nature13863. PMC 4270898. PMID 25363776.
  36. ^ Barker N, Huch M, Kujala P, van de Wetering M, Snippert HJ, van Es JH, et al. (January 2010). "Lgr5(+ve) stem cells drive self-renewal in the stomach and build long-lived gastric units in vitro". Cell Stem Cell. 6 (1): 25–36. doi:10.1016/j.stem.2009.11.013. PMID 20085740.
  37. ^ Li X, Nadauld L, Ootani A, Corney DC, Pai RK, Gevaert O, et al. (July 2014). "Oncogenic transformation of diverse gastrointestinal tissues in primary organoid culture". Nature Medicine. 20 (7): 769–77. doi:10.1038/nm.3585. PMC 4087144. PMID 24859528.
  38. ^ a b Nadauld LD, Garcia S, Natsoulis G, Bell JM, Miotke L, Hopmans ES, et al. (August 2014). "Metastatic tumor evolution and organoid modeling implicate TGFBR2 as a cancer driver in diffuse gastric cancer". Genome Biology. 15 (8): 428. doi:10.1186/s13059-014-0428-9. PMC 4145231. PMID 25315765.
  39. ^ a b Hisha H, Tanaka T, Kanno S, Tokuyama Y, Komai Y, Ohe S, et al. (November 2013). "Establishment of a novel lingual organoid culture system: generation of organoids having mature keratinized epithelium from adult epithelial stem cells". Scientific Reports. 3: 3224. Bibcode:2013NatSR...3E3224H. doi:10.1038/srep03224. PMC 3828633. PMID 24232854.
  40. ^ a b Aihara E, Mahe MM, Schumacher MA, Matthis AL, Feng R, Ren W, et al. (November 2015). "Characterization of stem/progenitor cell cycle using murine circumvallate papilla taste bud organoid". Scientific Reports. 5: 17185. Bibcode:2015NatSR...517185A. doi:10.1038/srep17185. PMC 4665766. PMID 26597788.
  41. ^ Ren W, Lewandowski BC, Watson J, Aihara E, Iwatsuki K, Bachmanov AA, Margolskee RF, Jiang P (November 2014). "Single Lgr5- or Lgr6-expressing taste stem/progenitor cells generate taste bud cells ex vivo". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 111 (46): 16401–6. Bibcode:2014PNAS..11116401R. doi:10.1073/pnas.1409064111. PMC 4246268. PMID 25368147.
  42. ^ Martin A, Barbesino G, Davies TF (1999). "T-cell receptors and autoimmune thyroid disease--signposts for T-cell-antigen driven diseases". International Reviews of Immunology. 18 (1–2): 111–40. doi:10.3109/08830189909043021. PMID 10614741.
  43. ^ Bredenkamp N, Ulyanchenko S, O'Neill KE, Manley NR, Vaidya HJ, Blackburn CC (September 2014). "An organized and functional thymus generated from FOXN1-reprogrammed fibroblasts". Nature Cell Biology. 16 (9): 902–8. doi:10.1038/ncb3023. PMC 4153409. PMID 25150981.
  44. ^ a b c Vianello F, Poznansky MC (2007). Generation of a tissue-engineered thymic organoid. Methods in Molecular Biology. Vol. 380. pp. 163–70. doi:10.1385/1-59745-395-1:163. ISBN 978-1-59745-395-0. PMID 17876092.
  45. ^ Sakib, Sadman; et al. (1 June 2019). "Formation of organotypic testicular organoids in microwell culture". Biology of Reproduction. 100 (6): 1648–1660. doi:10.1093/biolre/ioz053. PMC 7302515. PMID 30927418.
  46. ^ Drost, Jarno; Karthaus, Wouter R.; Gao, Dong; Driehuis, Else; Sawyers, Charles L.; Chen, Yu; Clevers, Hans (21 January 2016). "Organoid culture systems for prostate epithelial and cancer tissue". Nature Protocols. 11 (2): 347–358. doi:10.1038/nprot.2016.006. ISSN 1750-2799. PMC 4793718. PMID 26797458.
  47. ^ Huch M, Gehart H, van Boxtel R, Hamer K, Blokzijl F, Verstegen MM, et al. (January 2015). "Long-term culture of genome-stable bipotent stem cells from adult human liver". Cell. 160 (1–2): 299–312. doi:10.1016/j.cell.2014.11.050. PMC 4313365. PMID 25533785.
  48. ^ Li P, Li Y, Wang Y, Liu J, Lavrijsen M, Li Y, Zhang R, Verstegen MMA, Wang Y, Li TC, Ma Z, Kainov DE, Bruno MJ, de Man RA, van der Laan LJW, Peppelenbosch MP, Pan Q (2022). "Recapitulating hepatitis E virus-host interactions and facilitating antiviral drug discovery in human liver-derived organoids". Science Advances. 8 (3): 103–111. doi:10.1126/sciadv.abj5908. PMID 5044825. S2CID 246069868.{{cite journal}}: CS1 maint : 복수이름 : 작성자 목록(링크)
  49. ^ Huch M, Bonfanti P, Boj SF, Sato T, Loomans CJ, van de Wetering M, et al. (October 2013). "Unlimited in vitro expansion of adult bi-potent pancreas progenitors through the Lgr5/R-spondin axis". The EMBO Journal. 32 (20): 2708–21. doi:10.1038/emboj.2013.204. PMC 3801438. PMID 24045232.
  50. ^ Hou S, Tiriac H, Sridharan BP, Scampavia L, Madoux F, Seldin J; et al. (2018). "Advanced Development of Primary Pancreatic Organoid Tumor Models for High-Throughput Phenotypic Drug Screening". SLAS Discov. 23 (6): 574–584. doi:10.1177/2472555218766842. PMC 6013403. PMID 29673279.{{cite journal}}: CS1 maint : 복수이름 : 작성자 목록(링크)
  51. ^ Wolff RA, Wang-Gillam A, Alvarez H, Tiriac H, Engle D, Hou S; et al. (2018). "Dynamic changes during the treatment of pancreatic cancer". Oncotarget. 9 (19): 14764–14790. doi:10.18632/oncotarget.24483. PMC 5871077. PMID 29599906.{{cite journal}}: CS1 maint : 복수이름 : 작성자 목록(링크)
  52. ^ Below, Christopher R.; Kelly, Joanna; Brown, Alexander; Humphries, Jonathan D.; Hutton, Colin; Xu, Jingshu; Lee, Brian Y.; Cintas, Celia; Zhang, Xiaohong; Hernandez-Gordillo, Victor; Stockdale, Linda (2021-09-13). "A microenvironment-inspired synthetic three-dimensional model for pancreatic ductal adenocarcinoma organoids". Nature Materials. 21 (1): 110–119. doi:10.1038/s41563-021-01085-1. ISSN 1476-4660. PMC 7612137. PMID 34518665.
  53. ^ Barker N, van Es JH, Kuipers J, Kujala P, van den Born M, Cozijnsen M, et al. (October 2007). "Identification of stem cells in small intestine and colon by marker gene Lgr5". Nature. 449 (7165): 1003–7. Bibcode:2007Natur.449.1003B. doi:10.1038/nature06196. PMID 17934449. S2CID 4349637.
  54. ^ Lee JH, Bhang DH, Beede A, Huang TL, Stripp BR, Bloch KD, et al. (January 2014). "Lung stem cell differentiation in mice directed by endothelial cells via a BMP4-NFATc1-thrombospondin-1 axis". Cell. 156 (3): 440–55. doi:10.1016/j.cell.2013.12.039. PMC 3951122. PMID 24485453.
  55. ^ Takasato M, Er PX, Chiu HS, Maier B, Baillie GJ, Ferguson C, et al. (October 2015). "Kidney organoids from human iPS cells contain multiple lineages and model human nephrogenesis". Nature. 526 (7574): 564–8. Bibcode:2015Natur.526..564T. doi:10.1038/nature15695. PMID 26444236. S2CID 4443766.
  56. ^ a b c Freedman BS, Brooks CR, Lam AQ, Fu H, Morizane R, Agrawal V, et al. (October 2015). "Modelling kidney disease with CRISPR-mutant kidney organoids derived from human pluripotent epiblast spheroids". Nature Communications. 6: 8715. Bibcode:2015NatCo...6.8715F. doi:10.1038/ncomms9715. PMC 4620584. PMID 26493500.
  57. ^ Morizane R, Lam AQ, Freedman BS, Kishi S, Valerius MT, Bonventre JV (November 2015). "Nephron organoids derived from human pluripotent stem cells model kidney development and injury". Nature Biotechnology. 33 (11): 1193–200. doi:10.1038/nbt.3392. PMC 4747858. PMID 26458176.
  58. ^ van den Brink SC, Baillie-Johnson P, Balayo T, Hadjantonakis AK, Nowotschin S, Turner DA, et al. (November 2014). "Symmetry breaking, germ layer specification and axial organisation in aggregates of mouse embryonic stem cells". Development. 141 (22): 4231–42. doi:10.1242/dev.113001. PMC 4302915. PMID 25371360.
  59. ^ Turner DA, Baillie-Johnson P, Martinez Arias A (February 2016). "Organoids and the genetically encoded self-assembly of embryonic stem cells". BioEssays. 38 (2): 181–91. doi:10.1002/bies.201500111. PMC 4737349. PMID 26666846.
  60. ^ Turner DA, Girgin M, Alonso-Crisostomo L, Trivedi V, Baillie-Johnson P, Glodowski CR, et al. (November 2017). "Anteroposterior polarity and elongation in the absence of extra-embryonic tissues and of spatially localised signalling in gastruloids: mammalian embryonic organoids". Development. 144 (21): 3894–3906. doi:10.1242/dev.150391. PMC 5702072. PMID 28951435.
  61. ^ a b Beccari L, Moris N, Girgin M, Turner DA, Baillie-Johnson P, Cossy AC, et al. (October 2018). "Multi-axial self-organization properties of mouse embryonic stem cells into gastruloids". Nature. 562 (7726): 272–276. Bibcode:2018Natur.562..272B. doi:10.1038/s41586-018-0578-0. PMID 30283134. S2CID 52915553.
  62. ^ "Blastoid: The backstory of the formation of blastocyst-like structure solely from stem cells". 2018-06-27.
  63. ^ "Nicolas Rivron Lab Blastoid Netherlands".
  64. ^ Rivron NC, Frias-Aldeguer J, Vrij EJ, Boisset JC, Korving J, Vivié J, et al. (May 2018). "Blastocyst-like structures generated solely from stem cells" (PDF). Nature. 557 (7703): 106–111. Bibcode:2018Natur.557..106R. doi:10.1038/s41586-018-0051-0. PMID 29720634. S2CID 13749109.
  65. ^ Lee EJ, Kim DE, Azeloglu EU, Costa KD (February 2008). "Engineered cardiac organoid chambers: toward a functional biological model ventricle". Tissue Engineering. Part A. 14 (2): 215–25. doi:10.1089/tea.2007.0351. PMID 18333774.
  66. ^ Molteni M (2018-06-27). "These Beating Mini-Hearts Could Save Big Bucks—And Maybe Lives". WIRED. Retrieved 2018-06-30.
  67. ^ Wiley LA, Burnight ER, DeLuca AP, Anfinson KR, Cranston CM, Kaalberg EE, et al. (July 2016). "cGMP production of patient-specific iPSCs and photoreceptor precursor cells to treat retinal degenerative blindness". Scientific Reports. 6: 30742. Bibcode:2016NatSR...630742W. doi:10.1038/srep30742. PMC 4965859. PMID 27471043.
  68. ^ Zilova, Lucie; Weinhardt, Venera; Tavhelidse, Tinatini; Schlagheck, Christina; Thumberger, Thomas; Wittbrodt, Joachim (2021-07-12). Martínez Arias, Alfonso; Stainier, Didier YR; Martínez Arias, Alfonso (eds.). "Fish primary embryonic pluripotent cells assemble into retinal tissue mirroring in vivo early eye development". eLife. 10: e66998. doi:10.7554/eLife.66998. ISSN 2050-084X. PMC 8275126. PMID 34252023.
  69. ^ Quereda V, Hou S, Madoux F, Scampavia L, Spicer TP, Duckett D (2018). "A Cytotoxic Three-Dimensional-Spheroid, High-Throughput Assay Using Patient-Derived Glioma Stem Cells". SLAS Discov. 23 (8): 842–849. doi:10.1177/2472555218775055. PMC 6102052. PMID 29750582.{{cite journal}}: CS1 maint : 복수이름 : 작성자 목록(링크)
  70. ^ Zietek T, Rath E, Haller D, Daniel H (November 2015). "Intestinal organoids for assessing nutrient transport, sensing and incretin secretion". Scientific Reports. 5: 16831. Bibcode:2015NatSR...516831Z. doi:10.1038/srep16831. PMC 4652176. PMID 26582215.
  71. ^ a b c Cruz NM, Song X, Czerniecki SM, Gulieva RE, Churchill AJ, Kim YK, et al. (November 2017). "Organoid cystogenesis reveals a critical role of microenvironment in human polycystic kidney disease". Nature Materials. 16 (11): 1112–1119. Bibcode:2017NatMa..16.1112C. doi:10.1038/nmat4994. PMC 5936694. PMID 28967916.
  72. ^ a b c Kim YK, Refaeli I, Brooks CR, Jing P, Gulieva RE, Hughes MR, et al. (December 2017). "Gene-Edited Human Kidney Organoids Reveal Mechanisms of Disease in Podocyte Development". Stem Cells. 35 (12): 2366–2378. doi:10.1002/stem.2707. PMC 5742857. PMID 28905451.
  73. ^ Takahashi K, Tanabe K, Ohnuki M, Narita M, Ichisaka T, Tomoda K, et al. (November 2007). "Induction of pluripotent stem cells from adult human fibroblasts by defined factors" (PDF). Cell. 131 (5): 861–72. doi:10.1016/j.cell.2007.11.019. hdl:2433/49782. PMID 18035408. S2CID 8531539.
  74. ^ a b c Hsieh WC, Ramadesikan S, Fekete D, Aguilar RC (2018-02-14). "Kidney-differentiated cells derived from Lowe Syndrome patient's iPSCs show ciliogenesis defects and Six2 retention at the Golgi complex". PLOS ONE. 13 (2): e0192635. Bibcode:2018PLoSO..1392635H. doi:10.1371/journal.pone.0192635. PMC 5812626. PMID 29444177.
  75. ^ Howden SE, Thomson JA, Little MH (May 2018). "Simultaneous reprogramming and gene editing of human fibroblasts". Nature Protocols. 13 (5): 875–898. doi:10.1038/nprot.2018.007. PMC 5997775. PMID 29622803.
  76. ^ a b c d Forbes TA, Howden SE, Lawlor K, Phipson B, Maksimovic J, Hale L, et al. (May 2018). "Patient-iPSC-Derived Kidney Organoids Show Functional Validation of a Ciliopathic Renal Phenotype and Reveal Underlying Pathogenetic Mechanisms". American Journal of Human Genetics. 102 (5): 816–831. doi:10.1016/j.ajhg.2018.03.014. PMC 5986969. PMID 29706353.
  77. ^ a b Tanigawa S, Islam M, Sharmin S, Naganuma H, Yoshimura Y, Haque F, et al. (September 2018). "Organoids from Nephrotic Disease-Derived iPSCs Identify Impaired NEPHRIN Localization and Slit Diaphragm Formation in Kidney Podocytes". Stem Cell Reports. 11 (3): 727–740. doi:10.1016/j.stemcr.2018.08.003. PMC 6135868. PMID 30174315.
  78. ^ Engle SJ, Blaha L, Kleiman RJ (November 2018). "Best Practices for Translational Disease Modeling Using Human iPSC-Derived Neurons". Neuron. 100 (4): 783–797. doi:10.1016/j.neuron.2018.10.033. PMID 30465765.
  79. ^ a b Dekkers JF, Wiegerinck CL, de Jonge HR, Bronsveld I, Janssens HM, de Winter-de Groot KM, et al. (July 2013). "A functional CFTR assay using primary cystic fibrosis intestinal organoids". Nature Medicine. 19 (7): 939–45. doi:10.1038/nm.3201. PMID 23727931. S2CID 5369669.
  80. ^ a b Dekkers JF, Berkers G, Kruisselbrink E, Vonk A, de Jonge HR, Janssens HM, et al. (June 2016). "Characterizing responses to CFTR-modulating drugs using rectal organoids derived from subjects with cystic fibrosis". Science Translational Medicine. 8 (344): 344ra84. doi:10.1126/scitranslmed.aad8278. PMID 27334259. S2CID 19462535.
  81. ^ Schwank G, Koo BK, Sasselli V, Dekkers JF, Heo I, Demircan T, et al. (December 2013). "Functional repair of CFTR by CRISPR/Cas9 in intestinal stem cell organoids of cystic fibrosis patients". Cell Stem Cell. 13 (6): 653–8. doi:10.1016/j.stem.2013.11.002. PMID 24315439.
  82. ^ a b c d e Ader M, Tanaka EM (December 2014). "Modeling human development in 3D culture". Current Opinion in Cell Biology. 31: 23–8. doi:10.1016/j.ceb.2014.06.013. PMID 25033469.
  83. ^ Martinez-Morales JR, Cavodeassi F, Bovolenta P (2017). "Coordinated Morphogenetic Mechanisms Shape the Vertebrate Eye". Frontiers in Neuroscience. 11: 721. doi:10.3389/fnins.2017.00721. PMC 5742352. PMID 29326547.
  84. ^ Gordon, Aaron; Yoon, Se-Jin; Tran, Stephen S.; Makinson, Christopher D.; Park, Jin Young; Andersen, Jimena; Valencia, Alfredo M.; Horvath, Steve; Xiao, Xinshu; Huguenard, John R.; Pașca, Sergiu P. (2021-02-22). "Long-term maturation of human cortical organoids matches key early postnatal transitions". Nature Neuroscience. 24 (3): 331–342. doi:10.1038/s41593-021-00802-y. ISSN 1546-1726. PMC 8109149. PMID 33619405.

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