펩티도미메틱스

Peptidomimetic

펩티도미메틱은 펩타이드의 흉내를 내도록 고안된 단백질과 같은 작은 체인이다.[1]그것들은 일반적으로 기존 펩타이드의 개조 또는 펩타이드와 β-펩타이드와 같은 펩타이드와 같은 펩타이드와 유사한 시스템을 설계함으로써 발생한다.접근방식과 관계없이, 변경된 화학 구조는 안정성이나 생물학적 활동과 같은 분자 특성을 유리하게 조정하도록 설계된다.이는 기존 펩타이드에서 나오는 약물성 화합물의 개발에 역할을 할 수 있다.이러한 수정은 자연적으로 발생하지 않는 펩타이드의 변화를 수반한다(변형된 등뼈와 비천연 아미노산의 결합 등).전구 펩타이드와의 유사성을 바탕으로 펩타미메틱스를 4등급(A~D)으로 묶을 수 있는데, 여기서 A는 가장 유사성이 적고 D는 가장 적다.클래스 A와 B는 펩타이드와 같은 비계를 포함하며, 클래스 C와 D는 작은 분자를 포함한다(그림 1).[2]null

Four peptidomimetics classified (A – D), based on their similarity with the precursor peptide.
그림 1.펩티도마이메틱의 분류.[2]

펩타이드

폴다머스

D-펩타이드

D-펩타이드(D-펩타이드)는 D-아미노산의 작은 염기서열이다.리보솜은 L-아미노산에 특유하기 때문에 D-펩타이드는 유기체에서 자연적으로 발생하는 경우가 드물고 쉽게 소화되거나 분해되지 않는다.D-펩타이드 펩타이드마이메틱은 일반적으로 치료적 특성을 갖는 자연 L-펩타이드의 흉내를 내도록 설계된 D-펩타이드다.null

D-펩타이드의 특성

L-Peptide Asp-Val-Ser and its mirror image.
그림 2. D-펩타이드의 경우 L-펩타이드 아날로그의 미러 이미지 준수를 가정한다.많은 D-단백질 및 기타 D-펩타이드들은 물과 같은 비-치랄 용매에 들어 있을 때 L-펩타이드의 거울 이미지 준수를 가정한다.그림은 C-terminus에서 N-terminus로 이어지는 Asp-Val-Ser 및 D-펩타이드 Asp-Val-Ser(2) 시퀀스가 있는 L-펩타이드 파편이다.

물과 같은 비-치랄 용매에 넣으면 D-펩타이드뿐만 아니라 더 큰 폴리펩타이드 D-단백질도 L-펩타이드와 동일한 시퀀스를 가진 L-단백질과 유사하지만 미러링된 특성을 갖는다.L-단백질이 접히는 데 샤페론이나 구조적인 공동인자를 필요로 하지 않는 경우, D-enantomer 단백질은 L-단백질에 대한 미러 이미지 적합성을 가져야 한다(그림 2).D-엔자임은 동일한 시퀀스의 L-엔자임과 비교하여 역순의 기질에 작용해야 한다.마찬가지로 L-펩타이드와 L-단백질이 결합하면 D-펩타이드와 D-단백질은 미러링 방식으로 결합해야 한다.[3]null

디펩타이드도 마약처럼 매력적으로 만드는 성질을 갖고 있다.D-펩타이드들은 단백질 분해에 의해 위나 세포 안에서 분해되기 덜 쉽다.그러므로, D-펩타이드 약물은 구강으로 복용될 수 있고 더 오랜 기간 동안 효과가 있다.D-펩타이드들은 다른 많은 약물에 비해 합성하기 쉽다.어떤 경우에는 D-펩타이드의 면역 유발 반응이 낮을 수 있다.[4]null

D-펩타이드 설계 방법

디자인 리트

An L-peptide has three analogue sequences (Figure 3) built from L and D amino acids: the D-enantiomer or inverso-peptide with the same sequence, but composed of D-amino acids and a mirror conformation; the retro-peptide, consisting of the same sequence of L amino acids but in reverse order; and the retro-inverso or D-retro-enantiomer peptide, cons역순의 D-아미노산 등산화.[5][6]

L-펩타이드와 그 D-enantiomer는 서로 거울 구조인 반면, L-retro-pptide는 D-retro-inverso-ptide의 거울 이미지다.반면 L-펩타이드와 D-retro-inverso-펩타이드의 카복실 및 아미노 그룹은 반대 방향을 가리키지만, 측면 체인의 배열은 유사하다.결합을 위한 2차 구조에 의존하지 않는 작은 펩타이드의 경우 L-펩타이드와 그 D-retro-inverso-펩타이드의 결합 친화력은 대상 L-단백질과 유사할 가능성이 있다.null

A fragment sequence and its analogues.
그림 3. L-펩타이드와 그 유사점.L-펩타이드(1) 시퀀스에는 동일한 시퀀스를 가진 D-enantomer(3), 역순을 가진 레트로 L-펩타이드(4), 모든 D-아미노산과 역순을 가진 레트로-인버소 D-펩타이드(2)의 세 가지 아날로그가 있다.이 이미지에서 (1)과 (3)은 왼쪽의 C-terminus에서 오른쪽의 N-terminus로, (2)와 (4)는 N-terminus에서 C-terminus로 표시된다.(1)과 (2)는 유사한 사이드 체인 위치를 가지며, 하나는 다른 하나의 레트로 인버소 시퀀스라는 점에 유의한다.(3)과 (4)도 마찬가지다.

미러 이미지 페이징 디스플레이

페이지 디스플레이는 대상 단백질에 결합하기 위해 펩타이드의 대형 라이브러리를 선별하는 기법이다.페이지 표시에서, 잠재적인 약물-펩타이드에 코드를 부여하는 DNA 염기서열은 박테리오파지의 단백질 코팅의 유전자와 융합되어 벡터에 도입된다.다양성은 돌연변이 유발에 의해 펩타이드에 도입될 수 있다.단백질 코팅 펩타이드들은 그런 다음 표현되고 정제되어 고정된 단백질 표적의 표면에 도포된다.그런 다음 표면을 씻어 비결합 펩티드를 제거하고 나머지 결합 펩티드는 용출된다.[7]

미러-이미지 페이지 디스플레이는 대상 L-단백질에 바인딩되는 D-펩타이드의 대형 라이브러리를 선별하는 데 사용할 수 있는 유사한 방식이다.더 정확히 말하면, D-펩타이드들은 박테리오파지로 표현할 수 없기 때문에 거울-이미지 페이지는 이전에 화학적으로 합성된 고정된 D-단백질에 결합되는 L-펩타이드 화면을 표시한다.D-펩타이드의 거울 특성 때문에, D-단백질에 결합하는 L-펩타이드의 D-enantomer는 L-단백질에 결합한다.null

그러나 미러-이미지 페이지 디스플레이는 페이지 디스플레이에 비해 두 가지 단점이 있다.대상 D-단백질은 화학적으로 합성되어야 하며, 이것은 일반적으로 비용이 많이 들고 시간이 많이 걸리는 과정이다.또한 대상 단백질이 접히는 데 공동 인자나 샤페론이 필요하지 않아야 하며 그렇지 않으면 화학적으로 합성된 D-단백질이 대상인 미러 구조로 접히지 않는다.null

그림 4. (A) L-펩타이드 억제제를 사용할 수 있는 대상 L-아미노산 단백질(L-단백질)이 선택된다.D-enantomer 단백질(D-단백질)은 D-아미노산을 사용하여 동일한 순서에서 화학적으로 합성된다.대상 L-단백질이 접히는 데 샤페론이나 공동인자를 필요로 하지 않는다면 D-단백질은 L-단백질의 순응과 성질을 반영하지만 L-펩타이드 억제제는 그것에 대한 결합 친화력이 거의 없을 것이다.(나) 합성 D-단백질은 표면에 고정되어 있고 여러 가지 L-펩타이드들을 표시하는 페이즈에 노출된다.(다) 표면에 잘 결합되지 않는 L-펩타이드들은 씻어낸다.나머지 L-펩타이드의 염기서열은 (D) 결합 L-펩타이드의 D-enantomer 펩타이드(D-펩타이드)는 동일한 염기서열로 합성하여 L-단백질에 대해 시험한다.D-펩타이드는 L-단백질을 결합시키지만 D-단백 거울은 결합시키지 않을 가능성이 높다.

구조 유사성

역순으로 연결하면 2차 구조에 필수적인 많은 백본 상호작용이 깨지기 때문에 2차 구조를 가진 펩타이드의 역반사로 모방할 수 없다.[8]이러한 펩타이드들을 모방하는 접근법은 단백질 데이터 뱅크의 미러링된 복사본에서 구조화된 요소들에 대해 유사한 (사이드체인) 구조를 검색한 다음, 원래의 단백질에서 발견된 루프들의 역반사 버전에 의해 섹션을 연결하는 것이다.[9]null

소분자

예

펩티도미메틱 접근법은 세포사멸을 세포사멸로 유도하여 표적항암요법이라고 알려진 접근법인 암세포를 선택적으로 죽이는 작은 분자를 설계하는데 이용되어 왔다.다음의 두 가지 예는 암의 세포핵 경로를 재활성화하지만 뚜렷한 메커니즘에 의해 그렇게 하는 주요 단백질-단백질 상호작용에 관련된 단백질을 모방한다.null

2004년 월렌스키와 동료들은 BID, BAD와 같은 친중독성 BH3 전용 단백질을 모방한 안정화된 알파 헬리컬 펩타이드라고 보고했다.[10]이 분자는 결합에 관여하지 않는 사이드 체인 사이에 매크로 사이클을 형성하여 본래의 나선 구조를 안정시키기 위해 고안되었다.펩타이드 스테이플링이라고 불리는 이 과정은 천연 아미노산이 아닌 아미노산을 사용하여 링 클로징 올레핀 메타텍스에 의해 매크로사이클링을 용이하게 한다.[11]이 경우, 항-사포성 단백질에 의한 BH3 전용 단백질 격리(예: Bcl-2, 사포성의 내인성 및 외인성 유도체 참조)를 반감시켜 미토콘드리아 사포성 경로를 구체적으로 활성화하는 스테이플 BH3 나선체가 확인되었다.이 분자는 쥐의 이종 이식 모델에서 인간 백혈병의 성장을 억제했다.[10]null

또한 2004년에는 하란과 동료들이 프로포토틱스 단백질인 스맥(Smac)을 모방한 조광성 작은 분자를 보고하였다(사멸시 미토콘드리아 규제 참조).[12]이 분자는 N단자 선형 모티브인 Ala-Val-Pro-Ile을 모방한다.특이하게도, 이 펩티도미메틱의 희미한 구조는 유사한 단량체보다 활동량이 눈에 띄게 증가하게 했다.이러한 결합 협력성은 스맥의 동음이의 구조를 모방하는 분자의 능력에서 비롯되는데, 이는 캐스페이스를 재활성화하는 데 기능적으로 중요하다.[13]이러한 유형의 스맥 모형은 일련의 비소세포 폐암세포를 체외 및 생쥐의 이종 이식 모델에서 모두 기존의 화학 요법학(예: Gemcitabine, Vinorelbine)으로 감작할 수 있다.[14]null

헤테로피클은 종종 펩타이드의 아미드 결합을 모방하기 위해 사용된다.예를 들어, 티아졸은 자연적으로 발생하는 펩타이드에서 발견되며 연구자들이 펩타이드의 아미드 결합을 모방하기 위해 사용한다.[15]null

참고 항목

참조

  1. ^ Marshall GR, Ballante F (September 2017). "Limiting Assumptions in the Design of Peptidomimetics". Drug Development Research. 78 (6): 245–267. doi:10.1002/ddr.21406. PMID 28875546. S2CID 5730986.
  2. ^ a b Pelay-Gimeno M, Glas A, Koch O, Grossmann TN (July 2015). "Structure-Based Design of Inhibitors of Protein-Protein Interactions: Mimicking Peptide Binding Epitopes". Angewandte Chemie. 54 (31): 8896–927. doi:10.1002/anie.201412070. PMC 4557054. PMID 26119925.
  3. ^ Milton RC, Milton SC, Kent SB (1992). "Total chemical synthesis of a D-enzyme: the enantiomers of HIV-1 protease show demonstration of reciprocal chiral substrate specificity". Science. 256 (5062): 1445–1448. doi:10.1126/science.1604320. PMID 1604320.
  4. ^ Welch BD, VanDemark AP, Heroux A, Hill CP, Kay MS (October 2007). "Potent D-peptide inhibitors of HIV-1 entry". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 104 (43): 16828–33. Bibcode:2007PNAS..10416828W. doi:10.1073/pnas.0708109104. PMC 2040420. PMID 17942675.
  5. ^ Guichard G, Benkirane N, Zeder-Lutz G, van Regenmortel MH, Briand JP, Muller S (October 1994). "Antigenic mimicry of natural L-peptides with retro-inverso-peptidomimetics". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 91 (21): 9765–9. Bibcode:1994PNAS...91.9765G. doi:10.1073/pnas.91.21.9765. PMC 44897. PMID 7937888.
  6. ^ Cardó-Vila M, Giordano RJ, Sidman RL, Bronk LF, Fan Z, Mendelsohn J, Arap W, Pasqualini R (March 2010). "From combinatorial peptide selection to drug prototype (II): targeting the epidermal growth factor receptor pathway". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 107 (11): 5118–23. Bibcode:2010PNAS..107.5118C. doi:10.1073/pnas.0915146107. PMC 2841862. PMID 20190183.
  7. ^ Wiesehan K, Willbold D (September 2003). "Mirror-image phage display: aiming at the mirror". ChemBioChem. 4 (9): 811–5. doi:10.1002/cbic.200300570. PMID 12964153. S2CID 34014107.[데드링크]
  8. ^ Lacroix E, Viguera AR, Serrano L (April 1998). "Reading protein sequences backwards". Folding & Design. 3 (2): 79–85. doi:10.1016/S1359-0278(98)00013-3. PMID 9565752.
  9. ^ Garton M, Nim S, Stone TA, Wang KE, Deber CM, Kim PM (February 2018). "Method to generate highly stable D-amino acid analogs of bioactive helical peptides using a mirror image of the entire PDB". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 115 (7): 1505–1510. doi:10.1073/pnas.1711837115. PMC 5816147. PMID 29378946.
  10. ^ a b Walensky LD, Kung AL, Escher I, Malia TJ, Barbuto S, Wright RD, Wagner G, Verdine GL, Korsmeyer SJ (September 2004). "Activation of apoptosis in vivo by a hydrocarbon-stapled BH3 helix". Science. 305 (5689): 1466–70. Bibcode:2004Sci...305.1466W. doi:10.1126/science.1099191. PMC 1360987. PMID 15353804.
  11. ^ Blackwell HE, Grubbs RH (1998). "Highly Efficient Synthesis of Covalently Cross-Linked Peptide Helices by Ring-Closing Metathesis". Angewandte Chemie International Edition. 37 (23): 3281–3284. doi:10.1002/(SICI)1521-3773(19981217)37:23<3281::AID-ANIE3281>3.0.CO;2-V. PMID 29711420.
  12. ^ Li L, Thomas RM, Suzuki H, De Brabander JK, Wang X, Harran PG (September 2004). "A small molecule Smac mimic potentiates TRAIL- and TNFalpha-mediated cell death". Science. 305 (5689): 1471–4. Bibcode:2004Sci...305.1471L. doi:10.1126/science.1098231. PMID 15353805. S2CID 58926089.
  13. ^ Chai J, Du C, Wu JW, Kyin S, Wang X, Shi Y (August 2000). "Structural and biochemical basis of apoptotic activation by Smac/DIABLO". Nature. 406 (6798): 855–62. Bibcode:2000Natur.406..855C. doi:10.1038/35022514. PMID 10972280. S2CID 4385614.
  14. ^ Greer RM, Peyton M, Larsen JE, Girard L, Xie Y, Gazdar AF, Harran P, Wang L, Brekken RA, Wang X, Minna JD (December 2011). "SMAC mimetic (JP1201) sensitizes non-small cell lung cancers to multiple chemotherapy agents in an IAP-dependent but TNF-α-independent manner". Cancer Research. 71 (24): 7640–8. doi:10.1158/0008-5472.CAN-10-3947. PMC 3382117. PMID 22049529.
  15. ^ Mak JY, Xu W, Fairlie DP (2015-01-01). Peptidomimetics I (PDF). Topics in Heterocyclic Chemistry. Vol. 48. Springer Berlin Heidelberg. pp. 235–266. doi:10.1007/7081_2015_176. ISBN 978-3-319-49117-2.

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