사핑골

Safingol
사핑골[1]
Safingol.png
이름
선호 IUPAC 이름
(2S,3S)-2-아미노옥타데카네-1,3-다이올
기타 이름
(−)-threo-Dihydrosphingosine; (2S,3S)-2-Amino-1,3-octadecanediol; L-(−)-threo-Sphinganine; L-threo-Dihydrosphingosine; L-threo-2-Amino-1,3-octadecanediol; threo-1,3-Dihydroxy-2-aminooctadecane
식별자
3D 모델(JSmol)
켐스파이더
펍켐 CID
유니
  • InChI=1S/C18H39NO2/c1-2-3-4-5-6-7-8-9-10-11-12-13-14-15-18(21)17(19)16-20/h17-18,20-21H,2-16,19H2,1H3/t17-,18-/m0/s1 ☒N
    키: OTKJDMGTYMP-ROUACIZSA-N
  • InChi=1/C18H39NO2/c1-2-3-4-4-5-6-7-8-7-8-11-13-14-15-18(21)17-16-20/h17-18,20-21,2-16,19H2,19H2,1H3/t17-18/m0/s1
    키: OTKJDMGTYMP-ROUACIJBJ
  • OC[C@H](N)[C@H](O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC
특성.
C18H39NO2
어금질량 301.515 g·2011−1
달리 명시된 경우를 제외하고, 표준 상태(25°C [77°F], 100 kPa)의 재료에 대한 데이터가 제공된다.
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Infobox 참조 자료

사핑골(Safingol)은 리소-스핑골리피드 단백질 키나아제 억제제다.분자식 CHNO를18392 가지고 있으며 무색 고체다.의학적으로, 사핑골은 다약 저항의 조절자와 괴사의 유도자로서 유망한 항암 잠재력을 보여주었다.사핑골 투여만으로는 종양세포 성장에 큰 영향을 미치지 못하는 것으로 나타났다.[2]그러나, 사전 임상 및 임상 연구에 따르면, 사핑골과 펜레티노이드, 빈블라스틴, 이리노테칸, 미토마이신 C와 같은 기존 화학요법제를 결합하면 그들의 항균 효과를 극적으로 촉진시킬 수 있다는 것을 보여주었다.현재 임상 1상에서는 시스플라틴과 공동응용하는 것이 안전하다고 생각된다.[3][4]

메커니즘

사핑골이 세포 죽음을 유도하는 근본적인 메커니즘은 잘 이해되지 않는다.다양한 억제 효과를 발휘해 연쇄적으로 연쇄적으로 연쇄적으로 연쇄적으로 반응성 산소종(ROS)에 의해 유발되고 자가포혈에 의해 매개되는 괴사세포가 사망하는 것으로 생각된다.증가된 자폐활동은 세포사망 증가와 관련이 있지만, 둘 사이에 어떤 인과관계가 있는지는 불분명하다.자폐증은 보통 세포사멸을 방해하는 친생존적 역할을 하기 때문에, 사피골 노출에 이어 세포사멸에도 역할을 할 수 있을지 궁금하다.

사핑골은 단백질 kinase C 계열의 규제 영역에서 phorbol debutyrate와 경쟁적으로 경쟁하여 PKCβ-I, PKCΔ, PKC inhib 등의 효소의 활성화를 억제한다. 사핑골은 또한 mTOR와 MAPK/erK 경로의 중요한 구성요소인 PI3K를 억제할 수 있다.게다가, 사핑골은 다른 스핑골리피드와 마찬가지로 포도당 흡수를 억제하는 것으로 밝혀졌다.이로 인해 산화 스트레스가 발생하여 시간과 집중력에 의존하는 ROS가 생성된다.함께 억제 신호 효과(특히 PKCε과 PI3k의 경우)와 ROS의 존재가 시너지를 일으켜 자가포화를 유도한다.[3]

자폐성 활동에 따라, 세포 죽음은 결국 아직 알려지지 않은 메커니즘에 의해 유도된다.이 세포 죽음에서 누락된 것은 핵 형태학 및 PARP 분열의 특성 변화와 같은 세포 사멸의 어떤 징후들이다.[5][6]대신 카스파제 독립 세포사망, 혈장막 무결성 상실, 미토콘드리아 막전위성의 붕괴, 세포내 ATP의 고갈 등 괴사의 여러 가지 특징들이 관찰된다.그러나 RIPK1의 관여는 관찰되지 않아 이 괴사는 본질적으로 우발적이고 프로그램화되지 않은 것임을 시사했다.[3]

안전골의 세포독성을 위한 한 가지 잠재적인 설명은 고농도로 인해 수리할 수 없는 ROS 관련 분자 및 세포 손상이 발생한다는 것이다.그러므로 자폐증은 죽음에 직접 기여하는 것이 아니라 오히려 세포 생존력을 보존하기 위한 실패한 시도라고 할 수 있다.그러나, 이 가설은 추가 시험을 보증할 뿐만 아니라, 사핑골은 자가포장을 조절할 수 있는 다른 경로에 비정상적인 규제 효과를 입증했다.[3]

예상대로 포도당의 감소는 AMPK 인산화율을 높인다.그러나 인산화 mTOR의 초기 증가도 관찰되며, 이는 결국 수시간 후에 감소한다.mTOR 경로는 일반적으로 포도당 섭취가 증가함에 따라 유발되는 자가포장을 억제한다.따라서 포도당 수치의 감소는 자가포장을 허용하면서 mTOR 경로를 억제해야 한다.사핑골 노출 이후 자폐증이 관찰되는 것은 사실이지만, 초기에 mTOR이 활성화되는 것은 호기심을 자극한다.미토콘드리아의 Bcl-2, Bcl-xL, Endonuclease G의 변조도 자가포파기를 조절하여 안전골 유도 세포사멸의 역할을 하는 것으로 생각된다.[3]

사핑골은 암세포 성장, 증식, 침공, 혈관신생의 중요한 매개체인 스핑고신 1인산염(S1P) 생산을 촉진하는 스핑고신키나아제 1(SpHK)의 투여 억제제이기도 하다.[4][3]이 능력은 항암 잠재력에 더욱 기여한다.그것은 또한 다른 내생성 스핑골리피드, 특히 자폐성 유도[6] 및 ROS 생산에 관련되어 있는 세라마이드와 디히드로세라마이드의 균형에도 영향을 미칠 수 있다.[3]

참조

  1. ^ 시그마알드리히의 DL-트레오-디하이드로스핀
  2. ^ 슈워츠, G. K, Haimovitz-Friedman, A, Dhupar, S. K, Ehleiter, D, Maslak, P, L, ...&Albino, A. P. (1995년)미토마이신 C 처리 위암 세포에서 단백질 키나아제 C 특유의 억제제 사피골로 치료하여 세포사멸의 잠재력.국립 암 연구소 저널, 87(18), 1394-1399.
  3. ^ a b c d e f g Ling, L. U., Tan, K. B., Lin, H., & Chiu, G. N. C. (2011)사핑골에 의한 세포 사망에서 활성 산소종과 자동포기의 역할.세포 사망 & 질병, 2(3), e129.http://www.nature.com/cddis/journal/v2/n3/full/cddis201112a.html
  4. ^ a b 딕슨, 엠에이, 카르바잘, 알디, 메릴, 에이에이, 고넨, 엠, 캔, 엘엠, & 슈워츠, G. K. (2011년)고도 고형종양에서 시스플라틴과 결합한 사핑골의 임상 1상.임상 암 연구, 17(8), 2484-2492.
  5. ^ 삭스, C. W., 사파, A. R., 해리슨, S. D., & Fine, R. L. (1995)사핑골에 의한 다중 약물 저항의 부분 억제는 P-글리코프로틴 기질 활동의 변조에 독립적이며 단백질 키나제 C의 억제와 상관관계가 있다.생물 화학 저널 270(44), 26639-26648.
  6. ^ a b 겁쟁이, J, Ambrosini, G, Musi, E, Truman, J. P, Haimovitz-Friedman, A, Allegood, J. C, ... & Schwartz, G. K. (2009)사핑골(L-threo-spinganine)은 PKC와 PI3-키나아제 경로의 억제를 통해 고체종양세포의 자가포진을 유도한다.자동포기, 5(2), 184-193