자치행정

자치행정
메슈	D012646
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자기 행정은 의학적인 의미에서 대상자가 자신에게 약리학적 물질을 투여하는 과정이다. 이것의 임상적인 예는 당뇨병 환자의 인슐린의 피하 "자주사"이다.

동물 실험에서 자기 행정은 보상이 약인 운영자 조절의 한 형태다. 이 약은 이식된 정맥 주사나 심실내 주입을 통해 원격으로 투여할 수 있다. 중독성이 강한 약물에 대한 자기 관리는 약물 추적과 약물 복용 행위를 조사하기 위한 가장 유효한 실험 모델 중 하나로 간주된다. 시험동물이 작동자 행동을 방출하는 빈도가 높을수록 보람(중독성)이 크고, 중독성이 강한 시험 물질을 고려한다. 중독성 약물의 자기 관리는 인간,^[1] 인간이 아닌 영장류,^[2] 쥐,^[3] 개미와 같은 무척추동물, 그리고 가장 일반적으로는 쥐를 이용하여 연구되어 왔다.

헤로인과 코카인의 자가 투여는 마약 복용 행위, 특히 소멸 후 약물 추구의 복원에 가능한 효과를 위해 마약을 선별하는 데 사용된다. 이러한 효과가 있는 약물은 약물 중독자를 치료하는 데 유용할 수 있다. 그들이 금욕 기간을 경과한 후에 물질적 사용에 다시 도달할 확률을 감소시키거나 그들이 금욕할 수 있도록 도와준다.

조지 콥이 개발한 두드러진 자치행정 모델에서 쥐는 매일 1시간(짧은 접근) 또는 6시간(긴 접근) 코카인을 자가 투여할 수 있다. 하루 6시간씩 자가장관을 할 수 있는 동물들은 각 회기 동안 복용한 총 복용량의 증가, 코카인이 처음 사용 가능하게 되었을 때 복용한 복용량의 증가 등 코카인의 의존성과 유사하다고 생각되는 행동을 보인다.^[4]

배경

"자기 행정" 행동 패러다임은 중독의 인간 병리학의 동물 행동 모델 역할을 한다. 과제 수행 중, 동물 피실험자는 약물을 받기 위해 일반적으로 레버 누름이라는 하나의 동작을 수행하도록 작동된다. (약물의 사용을 통해) 강화는 대상자가 원하는 행동을 수행함에 따라 발생한다. 자기 관리 연구에서 약물 투약은 반응에 의존한다. 이것은 반응에 독립적인 약물 투여가 독성의 증가와 다른 신경생물학적, 신경화학적, 그리고 행동적 효과와 연관되어 있기 때문에 인간에게 약물 중독의 질병 모델을 만드는 중요한 요소다.^[5] 요약하자면, 반응 의존적 약물 투여의 효과는 반응 독립적 약물 투여 및 자가 관리 연구와는 크게 다르다.

역사

20세기 중반까지, 연구원들은 인간의 중독적인 과정을 더 잘 이해하기 위해 동물들의 중독성 물질 소비 운동을 연구해왔다. 스프래그는 침팬지에게 만성 형태론의 모델을 만들어 약물 의존과 관련하여 수술자 조절의 역할을 탐구한 최초의 연구자 중 한 명이었다. 음식과 모르핀을 모두 빼앗겼을 때, 침팬지는 실험자를 모르핀과 주사기가 있는 방으로 물리적으로 끌어들이는 것조차 할 정도로 반복적으로 선택 약물을 찾으려고 시도하곤 했다.^[6] Weeks(1962)는 제약이 없는 쥐의 모르핀 중독 모델을 목표로 한 연구에서 정맥주 자가 관리 패러다임의 첫 번째 실제 사용에 대한 설명을 발표했다. 처음으로, 중독성 물질이 작동자 강화제 역할을 했고 쥐가 정형화된 반응 패턴에서 포만감을 느끼도록 스스로 조절한 모르핀을 사용했다.^[7]

과학계는 중독성 있는 과정을 살피기 위한 행동수단으로 재빨리 자기행정 패러다임을 채택하고 이를 인간이 아닌 영장류에게 적응시켰다. 톰슨과 슈스터(1964)는 정맥주사를 이용한 절제된 붉은털 원숭이의 모르핀의 상대적 강화 특성을 연구했다. 약물에 의존하는 대상에서는 다른 유형의 보강재(즉, 식품, 충격 회피)에 대한 대응의 유의미한 변화가 관찰되었다.^[8] 1969년 드네아우, 야나기타, 시버스는 인간이 아닌 영장류들이 자발적으로 이러한 물질에 대한 자기 관리를 시작할 것인지 여부를 조사하기 위해 마카크 원숭이들에게 다양한 중독성 물질에 대한 무료 접근을 제공했다. 자기 행정의 시작과 유지관리는 원숭이에게 의존과 독성을 발생시켰고, 따라서 인간의 약물 중독의 중요한 측면에 더 가깝게 접근하여 현대의 자기 행정 연구의 첫 번째가 되었다.^[9]

강화제로서의 약리작용제의 효능을 시험하는 절차는 곧 표준측정법이 될 것이다. 가장 빈번하게, 약물 개발 과정에서 요구되는 중독 가능성을 확인하기 위해 인간이 아닌 영장류에서 연구가 수행되었다. 1983년 콜린스 외 연구진은 27개의 정신 활성 물질 배터리에 쥐가 노출되는 획기적인 논문을 발표했다. 연구팀은 시험약물 자가관리율과 식염수 차량 자가관리율을 비교했다. 만약 동물들이 자동차보다 훨씬 더 높은 비율로 자가 투여한다면, 그 약은 중독성이 있는 잠재력을 가진 활동적인 강화제로 여겨졌다. 쥐에서 관찰된 학대 책임은 거의 예외 없이 원숭이에 대한 이전 연구에서 관찰된 것과 유사하다. 이러한 여러 동물 모델들의 유사성을 고려하여, 정신 활동 물질의 중독성 잠재력을 인간이 아닌 영장류 대신 쥐를 이용하여 조사할 수 있는 것으로 확인되었다.^[10]

테크닉

획득

오퍼레이터 조건화는 자기 관리 연구의 기초가 되는 행동 패러다임을 나타낸다. 항상 필요한 것은 아니지만, 실험 대상자는 먼저 미리 훈련하여 음식 또는 물 보상을 받기 위한 레버 프레스 또는 코 찌르기 등의 조치를 취할 수 있다(각각 음식 또는 물 제한 조건 하에서). 이 초기 훈련 후에, 강화제는 경구, 흡입, 척추 내, 정맥 내 방법 중 하나로 투여되는 시험 약물로 대체된다. 정맥 카테터술은 알코올과 같이 구강으로 복용하는 약물에는 적합하지 않지만 생체이용성을 극대화하고 발병이 빨라서 가장 일반적으로 사용된다. 중독으로 고통 받는 사람들은 비슷한 이유로 정맥주사 약물 사용에 의존하는 경우가 많기 때문에, 이러한 투약 경로는 구조의 얼굴 유효성을 증가시킨다.^[11]

유지 관리

피험자에게 약물을 제시하면 다음과 같은 가설을 검정하기 위해 많은 실험 변수를 조작할 수 있다.

용량-반응 관계

인간과 동물 모두 코카인과 같은 약물의 안정적인 보상 혈액 수준을 유지하기 위해 약물 주입 속도와 횟수를 조절할 것이다. 희석된 코카인 복용량은 농축된 코카인보다 더 빠른 속도로 정맥주사로 투여될 것이다.^[13]

보강일정

연속 보강: 단일 작동자 응답은 보강제의 단일 선량의 분사를 트리거한다. 시간 초과 기간은 성공적으로 강화제를 투여하는 각 작동자 반응을 따를 수 있다. 이 기간 동안 훈련에 사용된 레버는 수축되어 동물이 더 이상 반응하지 못하게 할 수 있다. 대신에, 운영자 반응은 이전 주사를 시행하는 것을 허용하는 약물 투여를 생성하지 못할 것이다. 게다가, 타임아웃은 또한 자기 행정 실험 중에 피실험자가 과식하는 것을 방지하는데 도움이 된다. 고정 비율 연구에서는 보강재의 한 단위를 분사하기 위해 미리 정의된 수의 작동자 응답이 필요하다. 표준 고정 비율 강화 일람표에는 FR5와 FR10이 포함되어 있어, 보강재 유닛을 분사하기 위해 각각 5와 10의 운용자 응답이 필요하다. 점진적 비율 강화 일람표는 보강재 유닛을 분사하는 데 필요한 작업자 응답 수의 승수 증가를 활용한다. 예를 들어, 연속적인 시험에는 보상 단위당 5개의 운영자 응답, 보상 단위당 10개의 응답, 15개의 응답 등이 필요할 수 있다. 보강재의 단위당 요구되는 작동자 응답의 수는 실험자가 정의한 각 시험, 각 세션 또는 다른 기간 후에 변경될 수 있다. 누진율 강화 일람표는 약리 작용제가 중단점을 통해 강화되는 정도에 대한 정보를 제공한다. 중단점은 피실험자가 자체 관리에 관여하는 것을 중단하는 피연산자 응답 수입니다(일반적으로 최대 1시간). 고정간격(FI) 스케줄은 원하는 반응이 수행되는 횟수에 관계없이 약물 주입 사이에 정해진 시간 경과가 필요하다. 이 "환각" 기간은 그 동물이 약을 과다 복용하는 것을 막을 수 있다. 보강의 가변 간격(VI) 일정은 강화된 피연산자 반응 사이의 시간이 달라서 동물이 언제 약물이 전달될지를 예측하기가 더 어렵다는 점을 제외하고는 FI 스케줄과 동일하다.

2차 보강 일정은 기존에 보강제와 짝을 이룬 조건부 자극제(조명등등)를 도입해 기본 보강일정을 바탕으로 한다. 2차 주문 일정은 두 가지 더 간단한 일정으로 작성된다; 첫 번째 일정의 완료는 고정간격 완료 후 약어 버전 조건부 자극제 표시로, 약물이 전체 조건부 자극제와 함께 전달된다. 2차 일정은 조건부 보강재 발표 시 작업자가 응답하는 비율이 매우 높은 결과를 낳는다. 이 일정의 이점은 약물 자체의 약리학적 효과의 간섭 없이, 약물을 찾으려는 동기를 조사할 수 있는 능력, 비교적 적은 수의 약물 주입으로 높은 수준의 대응력을 유지할 수 있는 능력, 자가 투여된 약물 과다의 위험 감소, 그리고 환경 문제가 있는 인구에 대한 외부 유효성을 포함한다.xt는 약물 사용에 강력한 보강 효과를 제공할 수 있다.^[14]

소멸복귀

멸종은 강화 약물 주입을 식염수 차량으로 교체하는 것과 같은 작동자 행동에 대한 특정 강화제의 중단과 관련된다. 피연산자 패러다임의 보강 요소가 더 이상 존재하지 않는 경우, 피연산자 응답이 점진적으로 감소하면 피연산자 동작이 결국 중단되거나 "멸종"된다. 복직이란 외부의 사건/사고 또는 원래의 보강재 자체에 대한 노출에 의해 종종 촉발되는 보강재를 획득하기 위한 운용자 행동을 복원하는 것이다. 복원은 다음과 같은 몇 가지 광범위한 범주로 나눌 수 있다.

약물유발복원: 약물추적 운영자 행동의 소멸 후 강화약물에 노출되면 종종 약물추적을 회복할 수 있으며, 심지어 노출의 신약이 원래의 강화제와 다를 때 발생할 수도 있다. 이는 약물 감작성 큐 유도 원상회복과 강하게 연관되어 있다고 생각됨: 약물 투여와 관련된 환경 단서는 약물 금욕 중에도 조건부 자극으로 작용하여 약물 복직을 유발할 수 있다.

1. 약물과 관련된 행동이나 행동뿐만 아니라 환경적 환경도 환경적 단서로서 기능할 수 있다.

2. 스트레스로 인한 복직: 많은 경우에 스트레스 요인은 약물 중독 동물에서 약물 추구를 회복시킬 수 있다. 여기에는 발 쇼크나 사회적 패배 스트레스와 같은 급성 스트레스 요인이 포함될 수 있지만 이에 국한되지는 않는다. 많은 경우, 사회적 스트레스가 약물 자체에 대한 노출만큼이나 강하게 약물 복원에 힘을 실어줄 수 있는 것으로 보인다.

기구

동물의 자가 관리 실험은 일반적으로 약물을 정맥으로 공급하기 위해 사용되는 카테터에 맞게 조정된 표준 작동 조건화 챔버에서 수행된다. 카테터는 멜대나 백플레이트로 동물에게 고정되며, 보호줄에 묶여 있으며, 보호줄은 챔버 상단의 구멍을 통해 위로 뻗어나가는 보호줄로 연결되어 있어 피사체가 자유롭게 돌아다닐 수 있도록 기계식 팔의 회전 회전 회전하는 회전줄에 부착된다. 그 방에는 두 개의 레버가 있다: 하나는 우울증으로 인해 약물이 공급되는 것이고 다른 하나는 우울증으로 아무것도 하지 않는 것이다. 이러한 레버에 대한 활동은 약물 투여(마약 유도 레버의 활동을 통한) 및 약물의 장단기 효과를 반영하는 비특정적 행동의 변화(마약 유도 레버의 활동을 통한)를 측정하는 데 사용될 수 있다. 피험자의 혈류로 약물을 전달하는 데 사용되는 멸균 정맥 카테터는 일반적으로 유연한 플라스틱, 실탄 튜브 및 나일론 망사를 피하로 배치하여 구성한다.^[19] 챔버 내 레버 중 하나가 눌렸을 때 특정 양의 약물을 전달할 수 있도록 보정할 수 있는 기계식 펌프에 부착되어 있다. 액체 용기 또는 에어로졸 분배 메커니즘과 같이 약물이 구강 또는 흡입으로 전달되는 경우 다른 챔버 개조가 필요하다.^[20][21]

유의미한 소견

자기 행정 연구는 동물과 인간 모델 모두를 이용한 중독 연구에서 오랫동안 "표준"으로 여겨져 왔다. 동물 모델에서 자기 행정 연구를 수행하면 새로운 약리학적 약물 치료의 효과를 조사하는 것이 윤리적, 실제적 장벽이 현저히 적기 때문에 인간보다 훨씬 더 높은 수준의 실험 유연성을 제공한다. 1999년 Pilla와 동료들은 환경적 큐로 인한 코카인 갈망을 줄이고 재발에 취약성을 줄이는 데 부분적인 D3-agonist (BP-897)의 효능을 문서화하는 연구를 네이처에 발표하였다.^[22] 본 연구의 흥미로운 측면은 2차 강화 일정을 사용하여 약물이 큐 유도 코카인 추적을 억제하지만 1차 강화 효과가 없다는 점에서 BP-897 효과의 편차를 식별하는 것이었다. 중독 치료에 사용되는 약물은 중독 치료제에 사용되는 약보다 덜 강화되어야 하며 최적으로 강화 효과가 없는 약물에 비해 최적으로 약물이 사용되려면 이 후자의 상태가 중요하다.^[23]

네이처에 발표된 2010년 연구는 이전에 코카인에 장기간 노출되었던 쥐의 등축 선조체에서 마이크로RNA-212의 상향 조절을 보여주었다.^[24] 등 선조체에서 바이러스 벡터 과다압박 miR-212에 감염된 동물들은 동일한 초기 수준의 코카인 섭취를 발생시켰지만, 순 코카인 노출이 증가함에 따라 약물 소비는 점진적으로 감소했다. 이 연구의 저자들은 바이러스에 감염된 동물이 투약 후 시간 만료 기간 동안 반응하는 작업자가 감소하는 것을 보였다고 지적하고 이것이 강박적인 약물 추적 행동의 감소를 증명할 것을 제안했다.(홀랜더 등) miR-212는 CREB 반응을 높이기 위해 Raf1을 통해 작용하며, CREB-TORC는 코카인의 강화 효과를 부정적으로 규제하는 것으로 알려져 있다. (홀랜더 외) 본 연구는 코카인 중독 치료에 대한 잠재적 치료 목표를 제공할 수 있는 자가 관리 연구의 한 가지 예(miR-212, CREB의 증폭으로 인해)를 제공한다. 자기 관리 연구에서 나오기 위한 가장 중요한 진보 중 하나는 동물 중독에 대한 행동 모델에서 나온다.^[25] 이 모델은 쥐를 "중독된" 것으로 분류하기 위해 세 가지 별개의 현상을 관찰하는 것에 의존한다. 1) '마약추구에서의 지속성: 자가 관리 기구에서 시간 초과 또는 무주기 동안 쥐가 마약을 획득하려는 시도에 따라 달라진다. 2) 형벌에 대한 저항: 코카인 주입과 감전이 짝을 이루었을 때 쥐가 얼마나 자기 투여율을 유지하는지 측정. 3) 약물에 대한 동기: 누진율 강화의 중단점으로 측정. (데로체-가모넷 등)

연구진은 추가 테스트를 통해 복직 패러다임 중 재발률을 측정해 쥐를 '중독'으로 분류할 수 있도록 지원했다. 인간 약물 중독자들은 초기 진단에서 측정했을 때 90% 이상의 비율로 재발한 것으로 알려졌다. 어떤 형태의 큐로 인한 복직 후에 높은 비율로 반응한 쥐는 재발할 가능성이 있다고 간주될 수 있다.(Deroche-Gamonet 등) 이 모델은 동물 모델이 인간의 약물 중독의 생리학적, 행동적 측면에 더 잘 근접할 수 있게 해주기 때문에 자기 관리 방법에 중요한 진보를 제공했다.

자가행정 실험도 체외 전기생리학이나 분자생물학 등의 방법과 짝을 지어 중독이 신경회로에 미치는 영향을 이해할 수 있다. 자기 행정 연구는 연구자들이 중독에서 일어나는 엄청난 수의 뇌 신호 변화를 찾아낼 수 있도록 했다.^[26] 그러한 연구의 한 예는 중독으로 행동의 전환을 겪고 있는 쥐의 시냅스 가소성을 조사하는 것이었다.^[27] 데로체-가모넷 외 연구진이 제시한 쥐를 '중독' 또는 '비중독'으로 분류하는 기준을 이용해, 중독된 쥐는 mGluR2/3 의존성 장기불황에서 장기적이고 지속적인 장애를 보이는 것으로 나타났다. 동일한 자기 관리 패러다임에 노출되었음에도 불구하고, 제어 쥐는 이러한 형태의 시냅스 가소성을 회복했다. 이 연구의 저자들은 장기간에 걸친 이러한 특정한 가소성의 손실은 통제된 약물 사용의 점진적인 손실에 책임이 있다는 그들의 결과에 대한 중요한 설명을 제안한다.(카사네츠 외) 이것은 중독자들이 중독이 아닌 사람들과 다를 수 있고 중독의 발달 동안 병리학 학습 과정을 겪을 수 있는 잠재적인 분자 메커니즘을 나타낸다.

동물 연구와 마찬가지로, 자기 행정 연구를 추가적인 신경 과학 기법과 결합시키는 인간 실험은 중독의 질병에 대한 독특한 통찰력을 제공한다. 인간의 자기 행정 연구는 볼드 신호를 측정하기 위해 fMRI 기술을 널리 사용함으로써 탄력을 받게 되었다. 뇌 영상촬영과 실험실의 자가행정 연구가 결합되어, 다음과 같은 3단계 인간 신경회로의 모델을 개발하게 되었다. 폭음/중독, 선점/예상, 철수/부정 효과.^[28] Kob, Lloyd, Mason은 인간중독 모델의 각 단계에 근접한 실험실 모델을 검토했다.(쿠브 외) 폭식하는 단계는 전통적으로 약물이나 알코올의 자기 관리에 의해 모델링되어 왔다; 중독의 심리적 영향은 약에 의존하는 동물에서 관찰되는 자기 관리에 대한 증가된 동기에 의해 모델링될 수 있다. 자기 행정 연구는 중독의 체적 효과를 충분히 모델링하지만, 약물 중독과 관련된 가장 해로운 효과의 많은 것들은 본질적으로 심리적인 것으로 간주될 수 있다. (쿠브 외) 데로체 가모넷과 동료들이 2004년에 발표한 모델과 같은 모델들은 중독이 생리학과 심리학에 미치는 영향에 더 잘 맞지만 동물 모델은 인간의 행동을 재생산하는 능력에 본질적으로 한계가 있다.

인간의 약물 중독을 모형화하기 위한 자기 관리 방법론의 사용은 질병의 생리학적, 행동적 효과에 대한 강력한 통찰력을 제공한다. 인간이나 동물에 대한 자기 행정 실험은 각각 중독에 대한 완전한 이해를 위한 독특한 장벽이 되고 있지만, 과학계는 중독에 대한 이해와 치료의 향상을 바라면서 연구의 양방향에 많은 노력을 투자하고 있다.

참조