YAP1

YAP1
YAP1
Protein YAP1 PDB 1jmq.png
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스YAP1, COB1, YAP, YAP2, YAP65, YKI, Yes 관련 단백질1, Yap, Yes1 관련 전사 조절기, YAP-1
외부 IDOMIM: 606608 MGI: 103262 HomoloGene: 4452 GeneCard: YAP1
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

10413

22601

앙상블

ENSG00000137693

ENSMUSG000053110

유니프로트

P46937

P46938

RefSeq(mRNA)

NM_001171147
NM_009534

RefSeq(단백질)

NP_001164618
NP_033560

장소(UCSC)Chr 11: 102.11 ~102.23 MbChr 9: 7.93 ~8 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

YAP1(Yes-associated protein1)은 YAP 또는 YAP65라고도 하며 세포 증식에 관여하는 유전자의 전사를 촉진하고 아포토시스 유전자를 억제하는 전사핵심조절기 역할을 하는 단백질이다.YAP1은 기관 크기, 재생 및 종양 발생을 조절하는 하마 신호 경로의 구성요소입니다.YAP1은 Yes 및 Src 단백질 티로신 키나아제 [5]SH3 도메인과 연관되는 능력으로 처음 확인되었다.YAP1은 다양한 인간 [6][7]암에서 증폭되는 잠재적 종양 유전자이다.

구조.

YAP1 Isoforms 모듈러 구조

YAP1 유전자의 복제는 WW [8][9][10]도메인으로 알려진 모듈러 단백질 도메인의 식별을 용이하게 했다.YAP1 유전자 생성물의 두 개의 스플라이스 동형성물인 YAP1-1과 YAP1-2가 처음에 확인되었으며, 이들은 WW [11][12]도메인을 코드하는 추가적인 38개의 아미노산의 존재에 따라 달랐다.WW 도메인과는 별도로, YAP1의 모듈러 구조는 매우 아미노 말단에 프롤린이 풍부한 영역을 포함하고, 그 다음에 TID(TEAD 전사인자 상호작용 도메인)[13]가 뒤따른다.다음으로 YAP1-1 isoform에 존재하는 단일 WW 도메인과 YAP1-2 isoform에 존재하는 2개의 WW 도메인에 이어 SH3-BM(Src Homology 3 바인딩 모티브)[5][14]이 있다.SH3-BM 뒤에는 TAD(트랜스액티베이션 도메인)와 PDZ 도메인 바인딩 모티브(PDZ-BM)가 있습니다(그림 [15][16]1).

기능.

YAP1은 전사공활성제이며[17] 증식 및 발암 활성은 세포의 성장을 촉진하고 아포토시스를 [18]억제하는 유전자를 업 조절하는 TEAD [13]계열의 전사인자와의 관련성에 의해 구동된다.RUNX, [17]SMAD,[19][20] p73,[21] ErbB4,[22][23] TP53BP2,[24] LATS 1/2,[25] PTPN14,[26][27][28][29][30] AMOT 및 ZO1/[31]2를 포함한 YAP1의 기타 기능 파트너가 식별되었습니다.YAP1과 그 근접 패럴로그인 TAZ(WTR1)는 Hippo 종양 억제 [32]경로의 주효과이다.경로가 활성화되면 YAP1과 TAZ는 세린 잔기에 인산화되어 14-3-3 [32]단백질에 의해 세포질에 격리된다.Hippo 경로가 활성화되지 않으면 YAP1/TAZ가 핵으로 들어가 유전자 [32]발현을 조절합니다.

YAP1은 Birc2, Birc5, 결합조직성장인자(CTGF), 암피레귤린(AREG), Cyr61, Hoxa1, Hoxc13을 포함한 여러 유전자를 조절하는 것으로 보고되고 있다.

YAP/TAZ는 또한 강성 센서로 작용하여 히포 신호 전달 [33]캐스케이드와는 독립적으로 기계 전달을 조절하는 것으로 나타났습니다.

YAP와 TAZ는 전사공활성제이기 때문에 DNA결합 도메인이 없다.대신, 핵 안에 있을 때, 그들은 TEAD1-4를 통해 유전자 발현을 조절하는데, TEAD1-4는 하마 [34]경로의 주요 전사 출력을 매개하는 배열 특이적 전사 인자이다.YAP/TAZ 및 TEAD 상호작용은 전사억제제로서 [35]기능하는 TEAD/VGLL4 상호작용을 경쟁적으로 억제하고 능동적으로 분리한다.YAP 과발현이 있는 마우스 모델은 TEAD 표적 유전자 발현의 상향조절을 나타내며, 이는 전구세포의 [36]확장과 조직 과성장을 초래한다.

규정

생화학

왼쪽에서는 시그널링 캐스케이드가 비활성화되어 있기 때문에 YAP는 전사를 위해 쉽게 핵에 위치할 수 있습니다.오른쪽에서는 신호 캐스케이드에 의해 YAP가 세포질에 로컬화되어 전사가 방지됩니다.

생화학적 수준에서 YAP는 TAZ와 [37]함께 키나제 캐스케이드가 불활성화를 초래하는 히포 신호 경로의 일부이며 이에 의해 조절된다.이 신호 캐스케이드에서 TAO 키나아제들은 활성화 루프에서 Ste20 유사 키나제 MST1/2를 인산화한다(MST1의 Thr183 및 MST2의 [38][39]Thr180).능동 MST1/2는 LATS1/2의 신규 채용과 인산화에 도움이 되SAV1과 MOB1A/B는 스캐 폴드 단백질 인산화하다.[40][41]LATS1/2 또한 MAP4Ks의 두 그룹에 의해 phosphorylated 수 있다.[42][43]LATS1/2 다음 또 다른 책략과 TAZ phosphorylate는 그들 14-3-3과, 또 다른 책략과 TAZ의 세포질 제거에 바인딩 하는 원인이 된다.[44]이 경로의 활성화 결과는 YAP/TAZ가 세포핵으로 들어가는 것을 제한한다.

기계 전도성

또한 YAP는 세포골격의 [45]무결성에 의존하는 세포외 매트릭스(ECM) 강성, 변형률, 전단응력 또는 접착영역과 같은 기계적 신호에 의해 조절됩니다.이러한 기계적 유도 국소화 현상은 핵 평탄화 유도 기공 크기 변화, 기계적 민감성 핵막 이온 채널, 기계적 단백질 안정성 또는 기타 다양한 [45]요인에 의한 결과로 생각된다.이러한 기계적 요인은 또한 핵 연화 및 높은 ECM [46][47][48]강성을 통해 특정 암 세포와 연결되어 있습니다.이 프레임워크에서 암세포의 핵연화 표현형은 힘에 대한 반응으로 핵 평활화를 촉진하여 YAP 국부화를 유발하며, 이는 암세포의 과잉 발현과 종양 발생 세포의 [49]증식을 촉진할 수 있다.또한 향상된 인테그린 시그널링으로 [48]인해 종양에서 흔히 볼 수 있는 높은 ECM 강성 표현형은 세포와 핵을 납작하게 만들어 다시 높은 YAP 핵 국재화를 야기할 수 있다.마찬가지로, 라민 A의 과잉 발현과 같은 다양한 자극의 결과로 인한 핵 경화의 역효과가 핵 YAP [50][51]국재화를 감소시키는 것으로 나타났다.

임상적 의의

암

YAP/TAZ 매개 전사 활성의 조절 장애는 비정상적인 세포 증식의 발달과 관련이 있으며, 많은 [49][52][53]암에서 YAP 및 TAZ의 과활성화가 관찰되었다.따라서 YAP1은 [54]암 치료의 잠재적 표적을 나타낸다.

YAP는 원종 유전자로 확인되었지만 세포 [55]맥락에 따라 종양 억제제 역할도 할 수 있다.

약물 표적으로서

YAP1 종양유전자는 새로운 암약 [56]개발의 표적이 된다.YAP1-TEAD 복합체를 교란시키거나 WW [57][58]도메인의 결합 기능을 차단하는 작은 화합물이 확인되었다.이러한 작은 분자는 YAP 종양 유전자를 증폭하거나 과도하게 발현하는 암환자를 위한 치료제 개발을 위한 납 화합물을 나타냅니다.

신경 보호

Hippo/YAP 시그널링 경로는 뇌허혈/재류 [59]손상 후 혈액-뇌 장벽 교란을 완화함으로써 신경 보호 효과를 발휘할 수 있다.

돌연변이

YAP1 유전자의 헤테로 접합성 기능상실 돌연변이는 난청, 구순열, 지적장애 [60]및 신장질환과 같은 안구외 특징을 포함하거나 포함하지 않는 주요 눈 기형을 가진 두 개의 패밀리에서 확인되었다.

외부 링크

  • PDB for UniProt: P46937(Human Transcriptional Coactivator YAP1)에서 PDBe-KB에 있는 모든 구조 정보의 개요.
  • PDB for UniProt: P46938(Mouse Transcriptional CoActivator YAP1)에서 PDBe-KB에 있는 모든 구조 정보의 개요.

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