Idi na sadržaj

Trombocitni faktor rasta

S Wikipedije, slobodne enciklopedije
Trombocitni faktor rasta (PDGF)
Ljudski trombocitni monomerni faktor rasta BB
Identifikatori
SimbolPDGF

Trombocitni faktor rasta (PDGF) je jedan od brojnih faktora rasta koji regulišu ćelijski rast i diobu. Konkretno, PDGF ima značajnu ulogu u formiranju krvnih sudova, rastu krvnih sudova iz već postojećeg tkiva krvnih sudova, mitogenezi, tj. proliferaciji mezenhimskih ćelija kao što su fibroblasti, osteoblasti, tenociti, ćelije glatkih mišića krvna žila i mezenhimske matične ćelije, kao i hemotaksijski usmjerenu migraciju mezenhimskih ćelija. Faktor rasta koji potiče od trombocita je dimerni glikoprotein koji se može sastojati od dvije A podjedinice (PDGF-AA), dvije B podjedinice (PDGF-BB) ili po jedne od svake (PDGF- AB).

PDGF[1][2] je moćan mitogen za ćelije mezenhimskog porijekla, uključujući fibroblaste, ćelije glatkih mišića i glijske ćelije. I kod miša i kod ljudi, PDGF signalna mreža sastoji se od po pet liganda, PDGF-AA do -DD (uključujući -AB), i dva receptora, PDGFRalpha i PDGFRbeta. Svi PDGF funkcionišu kao sekretirani, disulfidno povezani homodimeri, ali samo PDGFA i B mogu formirati funkcionalne heterodimere.

Iako je PDGF sintetiziran,[3] pohranjene (u alfa granulama trombocita),[4] a oslobađaju ga trombociti nakon aktivacije, također ga proizvode ostale ćelije, uključujući ćelije glatkih mišića, aktivirane makrofage i endotelne ćelije.[5]

Rekombinantni PDGF koristi se u medicini za pomoć u liječenju hroničnih čireva i u ortopedskoj hirurgiji i parodontozi, kao alternativa koštanom autotransplantatu za stimulaciju regeneracije i popravke kostiju.

Tipovi i klasifikacija

[uredi | uredi izvor]

Postoji pet različitih izoformi PDGF-a koje aktiviraju ćelijski odgovor putem dva različita receptora. Poznati ligandi uključuju: PDGF-AA (PDGFA), -BB (PDGFB), -CC (PDGFC ), i -DD (PDGFD) i -AB (a PDGFA i PDGFB heterodimer). Ligandi stupaju u interakciju sa dva monomera tirozin kinaznog receptora, PDGFRα (PDGFRA) i -Rβ (PDGFRB).[6] Porodica PDGF također uključuje nekoliko drugih članova porodice, uključujući podporodicu VEGF.[7]

Mehanizmi

[uredi | uredi izvor]

Receptor za PDGF, PDGFR klasifikovan je kao receptor tirozin-kinaze (RTK), tip receptora ćelijske površine. Identificirane su dva tipa PDGFR-a: PDGFR alfa i beta tipa.[8] Alfa tip se vezuje za PDGF-AA, PDGF-BB i PDGF-AB, dok se beta tip PDGFR vezuje sa visokim afinitetom za PDGF-BB i PDGF-AB.[9]

PDGF se vezuje za džep za vezivanje PDGFR liganda koji se nalazi unutar drugog i trećeg domena imunoglobulina.[10] Nakon aktivacije PDGF-om, ovi receptori se dimeriziraju i "uključuju" se autofosforilacijom nekoliko mjesta na njihovim citosolnim domenima, koja služe za posredovanje u vezivanju kofaktora i nakon toga aktiviraju transdukciju signala, naprimjer, putem PI3K puta ili putem reaktivnih vrsta kisika (ROS) posredovane aktivacijom STAT3 puta.[11] Nizvodni efekti ovoga uključuju regulaciju ekspresije gena i ćelijskog ciklusa.

Uloga PI3K je istraživana u nekoliko laboratorija. Akumulirani podaci sugeriraju da, iako je ova molekula, općenito, dio signalnog kompleksa rasta, on ima dublju ulogu u kontroli migracije ćelija.[12] Različite izoforme liganda imaju varijabilne afinitete za izoforme receptora, a izoforme receptora mogu varirati da formiraju hetero- ili homodimere. Ovo dovodi do specifičnosti nizvodne signalizacije. Pokazalo se da je sis onkogen izveden iz PDGF B-lanca gen. PDGF-BB je ligand najvećeg afiniteta za PDGFR-beta; PDGFR-beta je ključni marker aktivacije astrocitnih ćelija jetre u procesu fibrogeneze.

Funkcija

[uredi | uredi izvor]

PDGF-ovi su mitogeni tokom ranih razvojnih faza, pokrećući proliferaciju nediferenciranih mezenhima i nekih progenitornim populacijama ćelija. Tokom kasnijih faza sazrijevanja, PDGF signalizacija bila je uključena u remodeliranje tkiva i ćelijsku diferencijaciju, te u induktivne događaje uključene u uzorkovanje i morfogenezu. Pored pokretanja mezenhimske proliferacije, pokazalo se da PDGF usmjeravaju migraciju, diferencijaciju i funkciju raznih specijaliziranih mezenhimskih i migratornih tipova ćelija, kako tokom razvoja tako i kod odraslih životinja.[13][14][15] Ostali faktori rasta u ovoj porodici uključuju faktore rasta vaskularnog endotela B i C (VEGF-B, VEGF-C)[16][17] koji su aktivni u angiogenezi i rastu endotelnih ćelija, te faktor rasta posteljice (PlGF) koji je također aktivan u angiogenezi.[18]

PDGF ima ulogu u embrionskom razvoju, proliferaciji i migraciji ćelija te angiogenezi.[19] Prekomjerna ekspresija PDGF-a povezana je s nekoliko bolesti, kao što je ateroskleroza, fibroznih poremećaja i malignosti. Sinteza se događa zbog vanjskih podražaja, kao što su trombin, niska tenzija kisika ili drugih citokina i faktori rasta.[20]

PDGF je neophodan element u ćelijskoj diobi za fibroblaste, tip ćelija vezivnog tkiva koji je posebno rasprostranjen u zacjeljivanju rana.[20] U suštini, PDGF omogućavaju ćeliji da preskoči G1 kontrolne tačke u cilju podjele.[21] Pokazalo se da u monocitima-makrofagima i fibroblastima egzogeno primijenjen PDGF stimulira hemotaksiju, proliferaciju i ekspresiju gena i značajno pojačava priliv upalnih ćelija i fibroblasta, ubrzavajući stvaranje vanćelijskog matriksa i kolagena i na taj način skraćujući vrijeme do zacjeljivanja rana.[22]

U smislu osteogene diferencijacije mezenhimskih matičnih ćelija, upoređujući PDGF sa epidermnim faktorom rasta (EGF), koji je također uključen u stimulaciju rasta, proliferacije i diferencijacije ćelija,[23] pokazalo se da MSC imaju jaču osteogenu diferencijaciju u ćelijama koje formiraju kosti kada su stimulirani epidermnim faktorom rasta (EGF) u odnosu na PDGF. Međutim, poređenje signalnih puteva između njih otkriva da je PI3K put isključivo aktiviran PDGF-om, pri čemu EGF nema efekta. Hemijsko inhibiranje PI3K puta u ćelijama stimuliranim PDGF negira diferencijalni učinak između dva faktora rasta i zapravo daje PDGF prednost u osteogenoj diferencijaciji.[23] Vortmanin je PI3K-specifični inhibitor, a tretman ćelija vortmaninom u kombinaciji sa PDGF-om rezultirao je poboljšanom diferencijacijom osteoblasta u poređenju sa samo PDGF-om, kao i u poređenju sa EGF-om.[23] Ovi rezultati ukazuju na to da dodavanje vortmanina može značajno povećati odgovor ćelija u osteogenu lozu u prisustvu PDGF-a, te na taj način može smanjiti potrebu za višim koncentracijama PDGF-a ili drugih faktora rasta, čineći PDGF održivijim faktorom rasta za osteogene diferencijaciju od drugih, skupljih faktora rasta koji se trenutno koriste u ovoj oblasti kao što je BMP.[24]

Takođe je poznato da PDGF održava proliferaciju oligodendrocitnih progenitorskih ćelija (OPC).[25][26] Takođe je pokazano da faktor rasta fibroblasta (FGF) aktivira signalni put koji pozitivno reguliše PDGF receptore u OPC-u.[27]

Medicina

[uredi | uredi izvor]

Rekombinantni PDGF koristi se za pomoć u liječenju hroničnih čireva i u ortopedskoj hirurgiji i parodontologiji za stimulaciju regeneracije i popravke kostiju.[28] PDGF može biti koristan kada se koristi sam ili posebno u kombinaciji s drugim faktorima rasta, za stimulaciju zacjeljivanja mehkog i tvrdog tkiva (Lynch et al. 1987, 1989, 1991, 1995).

Historija

[uredi | uredi izvor]

Takođe je prikazano da faktor rasta fibroblasta (FGF) aktivira signalni put koji pozitivno reguliše PDGF receptore u OPC[29] i dovelo je do razumijevanja mehanizma mnogih faktora rasta signalnih puteva. Prvi dizajnirani dominantni negativni protein podešen je da inhibira PDGF.[30]

Članovi porodice

[uredi | uredi izvor]

Ljudski geni koji kodiraju proteine koji pripadaju porodici trombocitnog faktora rasta uključuju:

Također pogledajte

[uredi | uredi izvor]

Reference

[uredi | uredi izvor]
  1. ^ Hannink M, Donoghue DJ (1989). "Structure and function of platelet-derived growth factor (PDGF) and related proteins". Biochim. Biophys. Acta. 989 (1): 1–10. doi:10.1016/0304-419x(89)90031-0. PMID 2546599.
  2. ^ Heldin CH (1992). "Structural and functional studies on platelet-derived growth factor". EMBO J. 11 (12): 4251–4259. doi:10.1002/j.1460-2075.1992.tb05523.x. PMC 556997. PMID 1425569.
  3. ^ Minarcik, John. "Global Path Course: Video". Arhivirano s originala, 29. 9. 2018. Pristupljeno 27. 6. 2011.
  4. ^ "The Basic Biology of Platelet Growth Factors". septembar 2004. Pristupljeno 8. 5. 2014.
  5. ^ Kumar, Vinay (2010). Robbins and Coltran Pathologic Basis of Disease. China: Elsevier. str. 88–89. ISBN 978-1-4160-3121-5.
  6. ^ Fredriksson, Linda; Li, Hong; Eriksson, Ulf (august 2004). "The PDGF family: four gene products form five dimeric isoforms". Cytokine & Growth Factor Reviews. 15 (4): 197–204. doi:10.1016/j.cytogfr.2004.03.007. PMID 15207811.
  7. ^ Tischer, Edmund; Gospodarowicz, Denis; Mitchell, Richard; Silva, Maria; Schilling, James; Lau, Kenneth; Crisp, Tracey; Fiddes, John C.; Abraham, Judith A. (decembar 1989). "Vascular endothelial growth factor: A new member of the platelet-derived growth factor gene family". Biochemical and Biophysical Research Communications. 165 (3): 1198–1206. doi:10.1016/0006-291X(89)92729-0. PMID 2610687.
  8. ^ Matsui T, Heidaran M, Miki T, Popescu N, La Rochelle W, Kraus M, Pierce J, Aaronson S (1989). "Isolation of a novel receptor cDNA establishes the existence of two PDGF receptor genes". Science. 243 (4892): 800–4. Bibcode:1989Sci...243..800M. doi:10.1126/science.2536956. PMID 2536956.
  9. ^ Heidaran MA, Pierce JH, Yu JC, Lombardi D, Artrip JE, Fleming TP, Thomason A, Aaronson SA (25. 10. 1991). "Role of alpha beta receptor heterodimer formation in beta platelet-derived growth factor (PDGF) receptor activation by PDGF-AB". J. Biol. Chem. 266 (30): 20232–7. doi:10.1016/S0021-9258(18)54914-0. PMID 1657917. Arhivirano s originala, 5. 11. 2008. Pristupljeno 13. 3. 2022.
  10. ^ Heidaran MA, Pierce JH, Jensen RA, Matsui T, Aaronson SA (5. 11. 1990). "Chimeric alpha- and beta-platelet-derived growth factor (PDGF) receptors define three immunoglobulin-like domains of the alpha-PDGF receptor that determine PDGF-AA binding specificity". J. Biol. Chem. 265 (31): 18741–4. doi:10.1016/S0021-9258(17)30572-0. PMID 2172231. Arhivirano s originala, 25. 7. 2008. Pristupljeno 13. 3. 2022.
  11. ^ Blazevic T, Schwaiberger AV, Schreiner CE, Schachner D, Schaible AM, Grojer CS, Atanasov AG, Werz O, Dirsch VM, Heiss EH (decembar 2013). "12/15-Lipoxygenase Contributes to Platelet-derived Growth Factor-induced Activation of Signal Transducer and Activator of Transcription 3". J. Biol. Chem. 288 (49): 35592–603. doi:10.1074/jbc.M113.489013. PMC 3853304. PMID 24165129.
  12. ^ Yu JC, Li W, Wang LM, Uren A, Pierce JH, Heidaran MA (1995). "Differential requirement of a motif within the carboxyl-terminal domain of alpha-platelet-derived growth factor (alpha PDGF) receptor for PDGF focus forming activity chemotaxis, or growth". J. Biol. Chem. 270 (13): 7033–6. doi:10.1074/jbc.270.13.7033. PMID 7706238.
  13. ^ Ataliotis, P; Symes, K; Chou, MM; Ho, L; Mercola, M (septembar 1995). "PDGF signalling is required for gastrulation of Xenopus laevis". Development. 121 (9): 3099–110. doi:10.1242/dev.121.9.3099. PMID 7555734.
  14. ^ Symes, K; Mercola, M (3. 9. 1996). "Embryonic mesoderm cells spread in response to platelet-derived growth factor and signaling by phosphatidylinositol 3-kinase". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 93 (18): 9641–4. Bibcode:1996PNAS...93.9641S. doi:10.1073/pnas.93.18.9641. PMC 38481. PMID 8790383.
  15. ^ Hoch RV, Soriano P (2003). "Roles of PDGF in animal development". Development. 130 (20): 4769–4784. doi:10.1242/dev.00721. PMID 12952899.
  16. ^ Olofsson B, Pajusola K, Kaipainen A, von Euler G, Joukov V, Saksela O, Orpana A, Pettersson RF, Alitalo K, Eriksson U (1996). "Vascular endothelial growth factor B, a novel growth factor for endothelial cells". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93 (6): 2567–2581. Bibcode:1996PNAS...93.2576O. doi:10.1073/pnas.93.6.2576. PMC 39839. PMID 8637916.
  17. ^ Joukov V, Pajusola K, Kaipainen A, Chilov D, Lahtinen I, Kukk E, Saksela O, Kalkkinen N, Alitalo K (1996). "A novel vascular endothelial growth factor, VEGF-C, is a ligand for the Flt4 (VEGFR-3) and KDR (VEGFR-2) receptor tyrosine kinases". EMBO J. 15 (2): 290–298. doi:10.1002/j.1460-2075.1996.tb00359.x. PMC 449944. PMID 8617204.
  18. ^ Maglione D, Guerriero V, Viglietto G, Ferraro MG, Aprelikova O, Alitalo K, Del Vecchio S, Lei KJ, Chou JY, Persico MG (1993). "Two alternative mRNAs coding for the angiogenic factor, placenta growth factor (PlGF), are transcribed from a single gene of chromosome 14". Oncogene. 8 (4): 925–931. PMID 7681160.
  19. ^ "PDGF Pathways". Arhivirano s originala, 13. 11. 2006. Pristupljeno 17. 11. 2007.
  20. ^ a b Alvarez RH, Kantarjian HM, Cortes JE (septembar 2006). "Biology of platelet-derived growth factor and its involvement in disease". Mayo Clin. Proc. 81 (9): 1241–57. doi:10.4065/81.9.1241. PMID 16970222.
  21. ^ Song G, Ouyang G, Bao S (2005). "The activation of Akt/PKB signaling pathway and cell survival". J. Cell. Mol. Med. 9 (1): 59–71. doi:10.1111/j.1582-4934.2005.tb00337.x. PMC 6741304. PMID 15784165.
  22. ^ Pierce GF, Mustoe TA, Altrock BW, Deuel TF, Thomason A (april 1991). "Role of platelet-derived growth factor in wound healing". J. Cell. Biochem. 45 (4): 319–26. doi:10.1002/jcb.240450403. PMID 2045423. S2CID 8539542.
  23. ^ a b c Kratchmarova I, Blagoev B, Haack-Sorensen M, Kassem M, Mann M (juni 2005). "Mechanism of divergent growth factor effects in mesenchymal stem cell differentiation". Science. 308 (5727): 1472–7. Bibcode:2005Sci...308.1472K. doi:10.1126/science.1107627. PMID 15933201. S2CID 10690497.
  24. ^ Hayashi, A. The New Standard of Care for Nonunions?. AAOS Now. 2009.
  25. ^ Barres BA, Hart IK, Coles HS, Burne JF, Voyvodic JT, Richardson WD, Raff MC (1992). "Cell Death and Control of Cell Survival in the Oligodendrocyte Lineage". Cell. 70 (1): 31–46. doi:10.1016/0092-8674(92)90531-G. PMID 1623522. S2CID 11529297.
  26. ^ Proto-Oncogene Proteins c-sis na US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
  27. ^ McKinnon RD, Matsui T, Dubois-Dalcq M, Aaronson SA (novembar 1990). "FGF modulates the PDGF-driven pathway of oligodendrocyte development". Neuron. 5 (5): 603–14. doi:10.1016/0896-6273(90)90215-2. PMID 2171589. S2CID 23026544.
  28. ^ Friedlaender GE, Lin S, Solchaga LA, Snel LB, Lynch SE (2013). "The role of recombinant human platelet-derived growth factor-BB (rhPDGF-BB) in orthopaedic bone repair and regeneration". Current Pharmaceutical Design. 19 (19): 3384–90. doi:10.2174/1381612811319190005. PMID 23432673. Demonstration of the safety and efficacy of rhPDGF-BB in the healing of chronic foot ulcers in diabetic patients and regeneration of alveolar (jaw) bone lost due to chronic infection from periodontal disease has resulted in two FDA-approved products based on this molecule
  29. ^ Paul D, Lipton A, Klinger I (1971). "Serum factor requirements of normal and simian virus 40-transformed 3T3 mouse fibroplasts". Proc Natl Acad Sci U S A. 68 (3): 645–52. Bibcode:1971PNAS...68..645P. doi:10.1073/pnas.68.3.645. PMC 389008. PMID 5276775.
  30. ^ Mercola, M; Deininger, P L; Shamah, S M; Porter, J; Wang, C Y; Stiles, C D (1. 12. 1990). "Dominant-negative mutants of a platelet-derived growth factor gene". Genes & Development. 4 (12b): 2333–2341. doi:10.1101/gad.4.12b.2333. PMID 2279701.

Vanjski linkovi

[uredi | uredi izvor]


Preuzeto iz "https://bs.wikipedia.org/w/index.php?title=Trombocitni_faktor_rasta&oldid=3408601"