Die Saison 2005/2006 der 2. Handball-Bundesliga ist die 25. in ihrer Geschichte und startete wie in den Jahren zuvor mit einer Nord- und einer Südstaffel. 39 Mannschaften spielen um den Aufstieg in die höchste deutsche Spielklasse. Die erstplatzierten Vereine der Tabelle steigen direkt in die 1. Handball-Bundesliga auf. Die letzten zwei Vereine jeder Staffel müssen den Gang in die Regionalliga antreten.
Der Modus ist jeder gegen jeden mit einem Heim- und Auswärtsspiel. Die erstplatzierte Mannschaft jeder Staffel steigt am Ende der Saison direkt in die 1. Handball-Bundesliga auf. Die zweitplatzierten spielen mit einem Bundesligist den dritten Aufsteiger aus. Die letzten zwei Mannschaften jeder Staffel steigen direkt in die Regionalliga ab. Die drittletzten jeder Staffel spielen den letzten Absteiger aus. Bei Punktgleichheit entscheidet die bessere Tordifferenz. Bei gleicher Tordifferenz sind Entscheidungsspiele anzusetzen.