Kis aktiváló RNS

A kis aktiváló ribonukleinsavak (saRNS) kis kétszálú RNS-ek (dsRNS), melyek a promotereket célozzák, transzkripciós génaktivációt (RNS-aktiváció, RNSa) indukálva.

A kis dsRNS-ek, például a kis interferáló RNS (siRNS) és a mikro-RNS (miRNS) evolúciósan állandósult RNS-interferencia (RNSi) indítói. Ez géncsendesítést okoz a kromatin-újramodellezés révén, megszüntetve a transzkripciót, lebontva a komplementer mRNS-t vagy akadályozva a fehérjetranszlációt. 2006-ban felfedezték, hogy aktiválhatnak is dsRNS-ek transzkripciót, ezek a saRNS-ek. Egy promoterekben levő szekvenciát célozva a saRNS-ek a génexpressziót transzkripciós/epigenetikai szinten indukálják.^[1]^[2]

A saRNS-ek általában 21 nukleotidosak, az egyes szálak 3’-végén 2 nt többlettel egy jellemző siRNS-hez hasonlóan. Adott gént aktiváló saRNS azonosításához több saRNS tervezendő egy 1–2 kb-os promoterrészben bizonyos szabályok szerint^[3]^[4] és tesztelnek sejttenyészetben. Egyes esetekben fehérjekódológén-promoterrel átfedő nem kódoló transzkriptumok célzására tervezik.^[5]^[6] Használatosak kémiailag létrehozott és rövid hajtű-RNS-ként (shRNS) expresszált saRNS-ek in vitro és in vivo kísérletekben is.

Elérhető egy saRNS-adatbázis, mely 2018-ban jelent meg.^[7]

Lehetséges terápiás használat

Terápiás használatukat javasolták. Állatmodellekben hólyag-,^[8] máj-,^[9]^[10] hasnyálmirigyrák^[11] és erekciós zavarok kezelésére használták.^[12]

2016-ban elindult az MTL-CEBPA saRNS-gyógyszer I. fázisbeli klinikai kísérlete előrehaladott májrákkal.^[13] 2021-ben tervezték befejezni.^[14]

Különbségek a saRNS és az mRNS hatása közt

A saRNS-oltások az általuk aktivált gén által kódolt fehérje hosszabb expresszióját okozzák a megfelelő mRNS-oltások által kódolt génnél.^[15]

A diszlipidémia kezelésében is fontos lehet, mivel a májsejt-magifaktor 4α (HNF4A) aktiválható saRNS-sel,^[16] és megakadályozhatja többek közt az inzulinrezisztencia és a metabolikus szindróma kialakulását.^[16]

Jegyzetek

↑ Li, Long-Cheng (2006. november 14.). „Small dsRNAs induce transcriptional activation in human cells”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 103 (46), 17337–17342. o. DOI:10.1073/pnas.0607015103. ISSN 0027-8424. PMID 17085592. PMC 1859931.
↑ Janowski, Bethany A. (2007. március 1.). „Activating gene expression in mammalian cells with promoter-targeted duplex RNAs”. Nature Chemical Biology 3 (3), 166–173. o. DOI:10.1038/nchembio860. ISSN 1552-4450. PMID 17259978.
↑ Huang, Vera (2010. január 1.). „RNAa is conserved in mammalian cells”. PLOS ONE 5 (1), e8848. o. DOI:10.1371/journal.pone.0008848. ISSN 1932-6203. PMID 20107511. PMC 2809750.
↑ Wang, Ji (2015. március 11.). „Inducing gene expression by targeting promoter sequences using small activating RNAs”. Journal of Biological Methods 2 (1), 14. o. DOI:10.14440/jbm.2015.39. ISSN 2326-9901. PMID 25839046. PMC 4379447.
↑ Voutila, Jon (2012. augusztus 1.). „Gene Expression Profile Changes After Short-activating RNA-mediated Induction of Endogenous Pluripotency Factors in Human Mesenchymal Stem Cells”. Molecular Therapy: Nucleic Acids 1 (8), e35. o. DOI:10.1038/mtna.2012.20. ISSN 2162-2531. PMID 23344177. PMC 3437803.
↑ Matsui, Masayuki (2013. december 1.). „Promoter RNA links transcriptional regulation of inflammatory pathway genes”. Nucleic Acids Research 41 (22), 10086–10109. o. DOI:10.1093/nar/gkt777. ISSN 1362-4962. PMID 23999091. PMC 3905862.
↑ Dar, Showkat Ahmad (2018. július 1.). „saRNAdb: Resource of Small Activating RNAs for Up-regulating the Gene Expression”. Journal of Molecular Biology 430 (15), 2212–2218. o. DOI:10.1016/j.jmb.2018.03.023. PMID 29625201. a saRNAdb adatbázisról
↑ Kang, Moo Rim (2012. október 1.). „Intravesical delivery of small activating RNA formulated into lipid nanoparticles inhibits orthotopic bladder tumor growth”. Cancer Research 72 (19), 5069–5079. o. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-12-1871. ISSN 1538-7445. PMID 22869584.
↑ Reebye, Vikash (2014. január 1.). „Novel RNA oligonucleotide improves liver function and inhibits liver carcinogenesis in vivo”. Hepatology 59 (1), 216–227. o. DOI:10.1002/hep.26669. ISSN 1527-3350. PMID 23929703. PMC 4655108.
↑ Huan, Hongbo (2016. január 1.). „C/EBPα Short-Activating RNA Suppresses Metastasis of Hepatocellular Carcinoma through Inhibiting EGFR/β-Catenin Signaling Mediated EMT”. PLOS ONE 11 (4), e0153117. o. DOI:10.1371/journal.pone.0153117. ISSN 1932-6203. PMID 27050434. PMC 4822802.
↑ Yoon, Sorah (2016. március 17.). „Targeted Delivery of C/EBPα -saRNA by Pancreatic Ductal Adenocarcinoma-specific RNA Aptamers Inhibits Tumor Growth In Vivo”. Molecular Therapy 24 (6), 1106–16. o. DOI:10.1038/mt.2016.60. ISSN 1525-0024. PMID 26983359. PMC 4923325.
↑ Wang, Tao (2013. augusztus 1.). „saRNA guided iNOS up-regulation improves erectile function of diabetic rats”. The Journal of Urology 190 (2), 790–798. o. DOI:10.1016/j.juro.2013.03.043. ISSN 1527-3792. PMID 23523927.
↑ First-in-Human Safety and Tolerability Study of MTL-CEBPA in Patients With Advanced Liver Cancer - Full Text View - ClinicalTrials.gov. clinicaltrials.gov . (Hozzáférés: 2016. június 12.)
↑ Sarkar, Debashis (2020). „MTL-CEBPA, a Small Activating RNA Therapeutic Upregulating C/EBP-α, in Patients with Advanced Liver Cancer: A First-in-Human, Multicenter, Open-Label, Phase I Trial”. Clinical Cancer Research 26 (15), 3936–3946. o. DOI:10.1158/1078-0432.CCR-20-0414. PMID 32357963. (Hozzáférés: 2021. január 29.)
↑ Marquez-Martinez S, Salisch N, Serroyen J, Khan S (2024. április 16.). „Peak transgene expression after intramuscular immunization of mice with adenovirus 26-based vector vaccines correlates with transgene-specific adaptive immune responses”. PLoS One. DOI:10.1371/journal.pone.0299215. PMID 38626093. PMC 11020485. (Hozzáférés: 2024. április 19.)
↑ ^a ^b Huang K-W, Reebye V, Czysz K, Ciriello S, Dorman S, Reccia I, Lai HS, Peng L, Kostomitsopoulos N, Nicholls J, Habib RS, Tomalia DA, Sætrom P, Wilkes E, Cutillas P, Rossi JJ, Habib NA (2020 Mar 6). „Liver Activation of Hepatocellular Nuclear Factor-4α by Small Activating RNA Rescues Dyslipidemia and Improves Metabolic Profile”. Mol Ther Nucleic Acids 19, 361–370. o. DOI:10.1016/j.omtn.2019.10.044. PMID 31877412. PMC 6938799.

Fordítás

Ez a szócikk részben vagy egészben a saRNA című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.

További információk

Morris KV. RNA and the Regulation of Gene Expression: A Hidden Layer of Complexity. Caister Academic Press (2008). ISBN 978-1-904455-25-7
Tost J. Epigenetics. Caister Academic Press (2008). ISBN 978-1-904455-23-3
Small RNAs Reveal an Activating Side. Science News of the Week
How to get your genes switched on. New Scientist 16 November 2006
Bladder cancer: Intravesical RNA activation—a new treatment concept. Nature Review Urology October 2012

Orvostudományi portál • összefoglaló, színes tartalomajánló lap

[1] Li, Long-Cheng (2006. november 14.). „Small dsRNAs induce transcriptional activation in human cells”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 103 (46), 17337–17342. o. DOI:10.1073/pnas.0607015103. ISSN 0027-8424. PMID 17085592. PMC 1859931.

[2] Janowski, Bethany A. (2007. március 1.). „Activating gene expression in mammalian cells with promoter-targeted duplex RNAs”. Nature Chemical Biology 3 (3), 166–173. o. DOI:10.1038/nchembio860. ISSN 1552-4450. PMID 17259978.

[3] Huang, Vera (2010. január 1.). „RNAa is conserved in mammalian cells”. PLOS ONE 5 (1), e8848. o. DOI:10.1371/journal.pone.0008848. ISSN 1932-6203. PMID 20107511. PMC 2809750.

[4] Wang, Ji (2015. március 11.). „Inducing gene expression by targeting promoter sequences using small activating RNAs”. Journal of Biological Methods 2 (1), 14. o. DOI:10.14440/jbm.2015.39. ISSN 2326-9901. PMID 25839046. PMC 4379447.

[5] Voutila, Jon (2012. augusztus 1.). „Gene Expression Profile Changes After Short-activating RNA-mediated Induction of Endogenous Pluripotency Factors in Human Mesenchymal Stem Cells”. Molecular Therapy: Nucleic Acids 1 (8), e35. o. DOI:10.1038/mtna.2012.20. ISSN 2162-2531. PMID 23344177. PMC 3437803.

[6] Matsui, Masayuki (2013. december 1.). „Promoter RNA links transcriptional regulation of inflammatory pathway genes”. Nucleic Acids Research 41 (22), 10086–10109. o. DOI:10.1093/nar/gkt777. ISSN 1362-4962. PMID 23999091. PMC 3905862.

[7] Dar, Showkat Ahmad (2018. július 1.). „saRNAdb: Resource of Small Activating RNAs for Up-regulating the Gene Expression”. Journal of Molecular Biology 430 (15), 2212–2218. o. DOI:10.1016/j.jmb.2018.03.023. PMID 29625201. a saRNAdb adatbázisról

[8] Kang, Moo Rim (2012. október 1.). „Intravesical delivery of small activating RNA formulated into lipid nanoparticles inhibits orthotopic bladder tumor growth”. Cancer Research 72 (19), 5069–5079. o. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-12-1871. ISSN 1538-7445. PMID 22869584.

[:0-9] Reebye, Vikash (2014. január 1.). „Novel RNA oligonucleotide improves liver function and inhibits liver carcinogenesis in vivo”. Hepatology 59 (1), 216–227. o. DOI:10.1002/hep.26669. ISSN 1527-3350. PMID 23929703. PMC 4655108.

[10] Huan, Hongbo (2016. január 1.). „C/EBPα Short-Activating RNA Suppresses Metastasis of Hepatocellular Carcinoma through Inhibiting EGFR/β-Catenin Signaling Mediated EMT”. PLOS ONE 11 (4), e0153117. o. DOI:10.1371/journal.pone.0153117. ISSN 1932-6203. PMID 27050434. PMC 4822802.

[11] Yoon, Sorah (2016. március 17.). „Targeted Delivery of C/EBPα -saRNA by Pancreatic Ductal Adenocarcinoma-specific RNA Aptamers Inhibits Tumor Growth In Vivo”. Molecular Therapy 24 (6), 1106–16. o. DOI:10.1038/mt.2016.60. ISSN 1525-0024. PMID 26983359. PMC 4923325.

[12] Wang, Tao (2013. augusztus 1.). „saRNA guided iNOS up-regulation improves erectile function of diabetic rats”. The Journal of Urology 190 (2), 790–798. o. DOI:10.1016/j.juro.2013.03.043. ISSN 1527-3792. PMID 23523927.

[13] First-in-Human Safety and Tolerability Study of MTL-CEBPA in Patients With Advanced Liver Cancer - Full Text View - ClinicalTrials.gov. clinicaltrials.gov . (Hozzáférés: 2016. június 12.)

[Sarkar_et_al_2020-14] Sarkar, Debashis (2020). „MTL-CEBPA, a Small Activating RNA Therapeutic Upregulating C/EBP-α, in Patients with Advanced Liver Cancer: A First-in-Human, Multicenter, Open-Label, Phase I Trial”. Clinical Cancer Research 26 (15), 3936–3946. o. DOI:10.1158/1078-0432.CCR-20-0414. PMID 32357963. (Hozzáférés: 2021. január 29.)

[Marquez-Martinez_2024-15] Marquez-Martinez S, Salisch N, Serroyen J, Khan S (2024. április 16.). „Peak transgene expression after intramuscular immunization of mice with adenovirus 26-based vector vaccines correlates with transgene-specific adaptive immune responses”. PLoS One. DOI:10.1371/journal.pone.0299215. PMID 38626093. PMC 11020485. (Hozzáférés: 2024. április 19.)

[Huang_2020-16] Huang K-W, Reebye V, Czysz K, Ciriello S, Dorman S, Reccia I, Lai HS, Peng L, Kostomitsopoulos N, Nicholls J, Habib RS, Tomalia DA, Sætrom P, Wilkes E, Cutillas P, Rossi JJ, Habib NA (2020 Mar 6). „Liver Activation of Hepatocellular Nuclear Factor-4α by Small Activating RNA Rescues Dyslipidemia and Improves Metabolic Profile”. Mol Ther Nucleic Acids 19, 361–370. o. DOI:10.1016/j.omtn.2019.10.044. PMID 31877412. PMC 6938799.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]