De editie van 2020 stond gepland in het weekend van 13, 14 en 15 maart, maar werd op 12 maart afgelast (een dag voor de Drentse 8 van Westerveld) vanwege de uitbraak van de coronapandemie.[1] De organisatie vroeg voor het seizoen van 2021 een plek in oktober[2] en zo werd de vrouwenwedstrijd de afsluitende koers van de UCI Women's World Tour 2021.[3]
De wedstrijd voor vrouwen was aan de 22e editie toe. Net als de jaren ervoor, maakte de Ronde van Drenthe ook in 2021 deel uit van de Women's World Tour, deze keer als afsluitende wedstrijd. De wedstrijd ging van start in Assen en finishte na 159 kilometer in Hoogeveen. Titelverdedigster was de Italiaanse Marta Bastianelli. Zij werd opgevolgd door Lorena Wiebes. Na de laatste beklimming van de VAM-berg ontstond een kopgroep van zeven waarvan vier rensters van DSM. Wiebes maakte in de sprint het werk van haar ploegmaten af.
De Drentse Janneke Ensing hing na deze wedstrijd haar fiets aan de wilgen.[4] Zij won door een lange aanval het keienklassement.
Aanvankelijk stonden alle negen World-Tourploegen op de startlijst, aangevuld met negen continentale ploegen, waaronder vier Nederlandse en een Belgische ploeg. Echter FDJ Nouvelle-Aquitaine Futuroscope, Bingoal Casino-Chevalmeire en Movistar moesten verstek laten gaan vanwege te veel geblesseerden,[5] onder wie World-Tourleidster Annemiek van Vleuten die drie weken eerder in Parijs-Roubaix zwaar ten val kwam. Ook veel andere ploegen kampten met geblesseerden, waardoor slechts vier ploegen met het maximale aantal van zes rensters van start gingen en vier ploegen gingen zelfs met het minimum van vier rensters van start. Britt Knaven was de enige Belgische deelneemster, zij werd 36e.