DE1468839A1

DE1468839A1 - Verfahren zur Herstellung von 4,4'-di-substituierten Diphenylderivaten

Info

Publication number: DE1468839A1
Application number: DE19651468839
Authority: DE
Inventors: Gildersleve David Roy; Tute Michael Shilton
Original assignee: PFIZER
Current assignee: PFIZER
Priority date: 1964-10-13
Filing date: 1965-10-12
Publication date: 1969-08-07
Also published as: AT262264B; GB1074991A; BE670862A; NL6513243A; GB1054460A; FI42713B; SE363817B; SE329842B; FR4617M; GB1054459A; GB1074992A; CH481862A; US3455993A; ES318385A1

Description

Dr. Walter Beil Alfred Hosppsner Dr* Hans Joachim Wolff Or. Huns Chr. BeÜ

U68839

K ;

Fraakiurt·. M.-Höch»t A********* SS - TA. 31M 49

Unsere Vr. 12

Pfizer Corporation Colon, Bepublie of Panama

Verfahren eur Herstellung von 4»4^l-di-eubatituierten Diphenyl-

derivaten

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verführen zur Herstellung von 4»4'~dieub8titulert;£en Diphenyl-Derivaten, die durch die folgenden Strukturformeln

K-C-T-

Z-Z-C-B

und

R -

C-Y

X-Z-C-H

dargestellt werden können, worin X ein Carbonyl- oder ein Me-

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thyleireet, T und Z jeweils ein 1 tola 8 Kohl β net ο ff atome enthaltendes Alkylen sind, worin, rorauegesetzt die Bensolkerne sind durch ein Sauerstoffatom Yerbunden, Y und Z jeweils iiafeetens 2 Kohl β net off atome und zusammen mindestens 5 Kohlenetoffatome enthalten und S entweder eine Hydroxyl-, Amino-, S-niedere Alkyl ami no-, Η,Κ—di-niedere Alkyl ami no- oder niedere Alkyloxy-Gruppe darstellt. Der Ausdruck "niederes Alkyl" bezeichnet ein 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltendes Alkyl. Bei T und Z ist eine Verzweigung der Kohlenstoffkette möglich, wobei solche Isomeren ebenfalls im Bereich des erfindungegemässen Verfahrens liegen.

Bevorzugte Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Strukturformel sind folgendet

B¹O-C-Y-I

- Z - C - OB"

HO-C-Y-X

X-Z-C-OH

und

- C - Y - I

I - Z - C - HB",

sowie deren entsprechende Biphenylätheranalogen, in denen I,Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, B* ein Alkylreet mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und B" entweder H oder ein Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt.

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Die vorliegen e Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4»4'-cli8ub8titui erten Diphenyl derivaten der Formel

E-C-Y-X-

O oder 1

0 -X-Z-C-B

worin X jeweils denselben oder ver chiedene Reste und zwar einen Carbonyl- oder einen Methylenrest darstellt, Y und Z dieselben oder verschiedene Reste und zwar Jeveils 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylon-üruppen darstellen, und worin, ivenn ii j Sauerstoff-Bindung vorhanden ist, Y und Z jeweils mindestens 2 Kohlenetoffatome und zusammen mindestens 5 Kohlenstoffatome enthalten und R eine Hydroxyl-, Amino-, N-niedere Alkylanino-, N,N-di-niedere Alkyl ami cd- öder niedere Alkoxy-Gruppe darstellt und, wenn R eine Hydroxyl-Gruppe ist, der pharmazeutisch zulässigen basischen Salze der genannten Stoffe, das daidurch gekennzeichnet ist, dass man

a) nach Priedel-Crafte 1 Mol einer Verbindung der Formel

0 oder 1

-M

worin Γ.¹ ein Wasserstolfatom oder die Gruppe

ff

Xf pflJ \ . _m _m f\ D

darstellt und F die obengenannte Bedeutung besitzt mit einer zweibasischen Saure oder deren Derivat, die fähig sind, den h est

O
R-C-(CH₀)-

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zu bilden» kondensiert und dass man mindestens «wei Hol einer Äweibaaiechen Säur· oder des Derivats derselben rerwendet, wenn M ein Wasseretoffatom ist, wobei sich das Produkt 4er Formel I oben, worin mindestens sin X Carbonyl ist, Bildet,

b) und dass man wenn Σ im Produkt der Stufe a) in eins Methylen-Gruppe umgewandelt werden soll, dieses Produkt naoh WoI ff-Kisi&r umsetst,

e) und dass man es gegebenenfalls in den Produkten der Stufen a) oder b) in eine andere R-Grupps wie beschrieben umwandelt,

d) und das3 man, gegebenenfalls, wenn B ein Hydroxy 1-Best ist, die basischen Salze bildet.

Beispiele dieser Verbindungen sind folgendet

4,4'-bis (3-Carbobuto*ypropionyl)biphenyl» 4,4 *-bi s-( 3-Carboxypropyl )-biphenyl;

4,4 * -bi s- ( 2,3-Dimethyl-3-ear bomethoxy pr opio nyl )-biphenyl} 4,4 * -bi s- (5-Carbopropoay Tal ery 1 )-diphenyläther * 4,4'-bie-(6-Carboäthoxyca*proyl)biphenyl und 4,4 · -bi s- ( 6-Car boxyhexyl) dipheny lather.

Die erfindungsgemäsaen Terbindungen lassen sich durch eine fieihe leichter Verfahrenastufen herstellen, die normale organische Reaktionen darstellen, mit denen der Fachmann rertraut ist. Sie erste Stufe, eine Friedel-Crafts-Umsetsung, stellt im wesentlichen die Hauptstufe dar, die die für die folgenden Umsetzungen erforderlichen Zwischenprodukte liefert, die leicht mittels Terechiedener chemischer Behandlungsverfahren su verschiedenen erwünschten Derivaten verarbeitet werden können. Das folgende Heaktionsschema veranschaulicht den Ve fahrensverlaufx

+ O » C C »

I I

OB» d

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R¹O-C-Y-C

II

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Il

-Y-C-OB

HO-C-Y-C

HO-C-Y-OH

III

C-Y-C-OH

- ι - e - oh

OB» - C - Y - CH

ir

CH₂-Y-C-OB*

HO - C - Y - CH

B"₂H - C - Y -

- C - OH

-C- HB»

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HO-C-Y-C Β·Η - C - Y - C

C-Y-C-OH

C-Y-C-H-B",

worin Y die obengenannte Bedeutung besitzt, B* ein niederer Alkylrest und B" entweder H oder ein niederer Alkylrest ist. Natürlich läuft die Umsetzung bei den entsprechenden Diphenyläther-Analogen, d.h. in den Fällen, in denen die Fhenylringe durch ein Sauerstoffatom verbunden sind, auf die gleiche Weise ab, sie werden alao auf die gleiche Art hergestellt.

Umsetzungsstufe I, die eine Aus führung β form der bekannten Friedl-Crafte-Umsetzung darstellt, besteht im vorliegenden fall darin, dass Bi phenyl- oder Diphenylether mit einem je zur Hälfte aus Ester und Säure bestehenden Halogenid einer zweibasischen Säure in Gegenwart eines Lewis-Säure-Katalysators in eines geeigneten Lösungsmittel umgesetzt wird. Typische Beispiele der Lewia-Säurekatalysatoren sind Alumini umohlorid und Bortrifluorid. Schwefelkohlenstoff, symm.Tetrachloräthan sowie Methylenchlorid stellen geeignete für diese Umsetzung verwendbare inerte Lösungsmittel dar. Zur Herstellung von Verbindungen, bei denen Y und Z verschieden sind, werden nacheinander stattfindende Priedel-Crafte-Umse^Zungen durchgeführt. Biphenyl kann z.B. zuerst mit Methylsuccinylchlorid zur Bildung eines 4-monosubetituierten Biphenyls, und darauf mit einem hiervon verschiedenen, halb Ester halb Säure Chlorid, z.B. Methyl-a-äthylsuocinylChlorid umgesetzt werden, worauf zaan das entsprechende 4,4 »-bis-substituier te Biphenyl erhält. Die zu dieser Priedel-Crafte-Umsetzung gehörende Weiterverarbeitung besteht aus

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Hydrolyse, Verdampfung des Lösung emittele und Umkristallieation des Feststoffe. Aceton erwies sich als wirksames Lösungsmittel für die Umkri st alii sation.

Beaktionsstufe II stellt eine einfache Hydrolyse dar, die zur Umwandlung des Blestera zur entsprechenden Disäure führt.

Gewöhnlich wird sin Gemisch aus Diester und einem leichten überschuss ton 0,5 n-HaOH-Lösung wahrend der D«*uer ron 1/2 bis 2 Stunden erhitzt, anschliessend «t« gekühlt, angesäuert und Alt Äther extrahiert. Die abgetrennte organische schicht wird verdaapft, worauf ein Bücketand des kristallinen Produktes bleibt, der aua einen geeigneten Lösungsmittel, z.B. Methodäthanol umkristalllsiert werden kann. Die nächste Stufe, d.h. Umsetzunge stufe III ist eins Beduktionsstufe, und zwar eine WoI ff-Ki ebner Reduktion, bei der die o-Carbonyl- Punk tion d.h. die den -Renzolringen benachbarten Car bonylfunkt ionen zu Methylenfunktionen umgewandelt werden.

Die im vorliegenden Verfahren angewendete Wolff-Kishner-Modifizierung führt xur unter alkalischen Bedingungen stattfindenden Z er 3 et sung des Hydrazon-Derlrats, das durch Behandlung το η in der Heaktionsstufe II erhaltenen Verbindungen, also von K eto-Ve rhi ndungen, mit Hydraein erhalten wurde.

Bei ie S'urederiTate, d.h. die reduzierten sowie die die Vorstufe bildenlj:. nichtreduzierten Stu- en können in ihre entsprechenden Carboxaaide, M-substitulerte und N,N'-disubstituierte Carboxajni Ie umgewandelt werden, indem zaierat durch Behandlung mit Thionylchlorid das Säurechlorid gebiliet wird und anschliessend d is Säur eohl ο rid-Z wischenprodukt mit Ammoniak oder einem geeigneten primären oder sekundären Amin umgesetzt wird.

Die be^ciiriebene Eolge v^n Umsetzungen, und zwar Stufen IV(A) und IV(B) bestehen darin, dass die reduzierte Disäure oder die die Vorstufe bildende nichtreduzierte Säure, die in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Xther, Petroläther usw., gelöst mir Jem, mit einem Überschuss von Thionylchlorid behandelt viri un.1 dass n-ach genügend langer Beaktionszeit das Lösungs-

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mittel eowie überschüssiges ThioiylChlorid unter vermindertem Druck bei niedrigen Temperaturen entfernt werden. Das entstehende Säurechlorid wird sofort in einem trockenen Lösungsmittel gelöst, eo dass die nächste Yerfahrensstufe ohne Unterbrechung abgeschlossen werden kann« Sobald das Lösungsmittel. z.B. Benzol, zugegeben worden ist. kann auch das Amin-Beagena zugesetzt werden. Der Ausdruck "Amin-Reagene" bezieht sich auf Ammoniak, primäre und sekundäre Amine. Ist das "AmIn-Beagena" ein Sas, w&d es unmittelbar in die Säurechloridlösung bis zur Sättigung eingeblasen, während ein flüssiges Amin-Reagens vorher gewogen und anschliessend zur Säurechloridlö sung zugegeben werden kann. P Wach Zugabe eines der Ami »-Reagenzien lässt man das Gemisch etwa 2 bis 5 Stunden stehen, filtriert es dann zur Entfernung der Aminsalze und dampft da« Filtrat ansohliessend bis beinah zur Trockne ein. Das so erhaltene kristalline Säureamid ergibt nach Filtration und Trocknung eine beträchtliche Ausbeute dee gewünschten Produktes.

Keaktionsstufe V betrifft die Veresterung der nach dem Verfahren der Stufe III hergestellten reduzierten Disäuren. Diese Ester werden durch beliebige Vezraterungsverfahren erhalten, z.B. durch Alkylierung mit Alkylsulfat, Alky!halogeniden oder Diazomethan, wobei das letztere Verfahren besonders zur Herstellung von Methylestern angewendet wird.

Die durch die Beaktionsstufen I, II und III erhaltenen Reaktionsprodukte stellen einerseits wirksame virenbekämpfende Mittel und andererseits für den Gesamtreaktionsablauf wichtige Zwischenprodukte dar. Demnach erweisen sie sich in doppelter Hinsicht als wertvoll, nämlich eiimal als Produkte, die an sieh verwertbar sind und zweitens als Produkte, die als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer brauchbarer Verbindungen verwendbar sind.

Die pharmazeutisch anwendbaren basischen Anlagerungssalze der oben beschriebenen Disäuren stellen eine weitere Aueführungsfonn der vorliegenden Erfindung dar. Die Basen, die zur Herstellung der pharmazeutisch anwendbaren basischen Salze der erfin-

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dungsgemäsaen Dlaäuren v-rwendet werden, bilden niehttoxische Salze, die pharmazeutisch anwendbare Katione, z.B. Alkalimetall ι Erdalkalimetall, Ammonium oder wasserlösliche Amin-Additionasal ze, wie das niedere Alkanolamin und andere basische Salze mit organischen Aminen enthalten. Hierzu gehören vorzugsweise die Natrium-, Kalium», Magnesium-, Calcium- und Ä'thanolamin-Salze. Bei der Umwandlung zu basischen Anlagerung β al ze η wird die Disäure mit einer nahezu äquivalenten Me ge einer ausgewählten Base in einer wässrigen Lösung oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Methanol oder Äthanol behandelt.

Die erfindung gamässen Verbindungen erwiesen sich als wirksame Virenbekämpfungsmittel. Insbesondere zeigten sie auffallende Wirksamkeit gegenüber dem Grippe-Virus. Sie kennen entweder jeweils allein oder vorzugsweise in Verbindung mit einem pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoff verabreicht werden. Z.B. können sie oral in Tablettenform, die als Tragerstoff Stärke, Milch/ Zucker und verschiedene Arten von Ton enthalten oder in Kapselform, entweder allein oder im Gemisch mit Trägerstoffen oder in Form von Geschmacks- und Farbstoffe enthaltenden Elixieren und Suspensionen verabreicht werden. Die Verbindungen können auch in Form eines Sprühmittels unmittelbar auf die oberen Atemwege aufgebracht werden.

Pro Tag kann eine Dosis von 1 bis 100 Milligramm je kg Körpergewicht verabreicht werden. Die für den einzelnen Patienten jeweils am besten geeigneten Dosierungen, die ^e nach Alter, Körpergewicht, Reaktionsfähigkeit des Patienten stark schwanken können, muss der Arzt bestimmen. Die angegebenen Dosierungen gelten fur den Durchschnittepatienten. Natürlich sind indi_T viduell verschiedene höhere oder niedere Dosierungen, die auch in den Rahmen des erfindungsgemäsaen Verfahrens fallen, zulässig.

Bei spi el 1

4»4^t-bis(3~Carbonäthox.YDropionyl)biphenyl

Pulverförmiges wasserfreies Aluminiumohiorid (88,0 g, 0,66 M)

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... ■ r v.-j

wird in Schwefäkohlenatoff (200 car*) suepensiert und Methylsuccinylchlorid (45_fl g, 0,3 M) wird in einem Zeitraum ron 20 Minuten langsam unter Rühren der Suspensions zugegeben. Das entstandene ßemisch Wird weitere 30 Minuten gerührt, worauf man unter Rühren eine Lösung von Diphenyl (15,5 g» 0,1 M) in Schwefelkohlenstoff (80 car) hinzugibt. Die Zugabegeschwindigkeit wird so gewählt, da s ein leichter Rückfluss stattfindet. Nach der Zugabe der Diphenyllösung wird das entstehende Gemisch leicht erhitzt, bis die Entwicklung τοη Chlorwasserstoff aufhört. Schwefelkohlenstoffe wird dann durch Destillation entfernt, und zu dem Rückstand wird vorsichtig Eis hinzugegeben. Dann wird konzentrierte Salzsäure (20 cnr) hinzugegeben, und der verbleibende Schwefelkohlenstoff wird durch Dampfdestillation entfernt. Der in der verbleibenden Säureflüssigkeit enthaltene Feststoff .vird abfiltriert und aus Aceton urnkriatallisiert. Das Produkt besteht aus farblosen Blättchen. Schmelz punkt 136,5 bis 137⁰C.

Analyse» Berechnet für ^c ₂2^H22°6ⁱ ^" ° ⁶⁹»¹⁰* ^ ^H 5,76. Gefunden : <f> C 68,78; £ H 5,53.

Beispiel 2

4y4^>~bi8(4~Carboäthoxybutyryl)biphenyl

Das obige produkt wird nach dem in -Rei spiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, worin eine stöchiometrisch äquivalente Menge Äthylglutarylchlorid statt Methylsuccinylchlorid mit vergleichbaren Ergebnissen verwendet wird. Das produkt bildete farblose Plättchen, Schmelzpunkt 104 bis 105°C.

Analyse: Berechnet für C₂6^H3o°6^l ^ ^{C 71}»²¹» ^^{H 6}»⁹

Gefunden ι $> C 71,04» 1> H 6,87.

Beispiel 3
4_f4'~bia(4--Carooäthojqybutyryl)diphenyläther

Das obige produkt wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, worin eine stöchiometriach äquivalente

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Menge Diphenylether und Äthylglutarylchlorid statt Biphenyl- und Methylsuccinylchlorid verwendet wird, wobei vergleichbare Ergebnisse erzielt werden. Das produkt bildete farblose Plättchen, Schmelzpunkt 76 bis 77⁰C.

Analy se:	Ber echnet	fur C₂₆I	68	,70» J	6,	65
	Gefunden		68	,69» ί	6,	65.
Beispiel	4
*3ο⁰7^: '	£ H
: ;	Ιέ Η

t C
t C

Das Verfahren nach Beispiel 1 wird wiederholt zur Herstellung

4,4^f-bis(3-Carbobutoxypropionyl)biphenyl, "

4,4* -bis ( 3-Car bopropoxy propionyl )bi phenyl, 4_f4^f-bis(3-Carbopentoxypropionyl)biphenyl und 4,4^f-bis(>-Carbo£ithoxypropionyl)biphenyl, worin Butyl-, propyl-, Pentyl- bzw. Xthyleueeinylohlorid statt

Methylsuccinylehlorid mit vergleichbaren Ergebnissen verwendet

werden.

Beispiel 5

Das Verfahren nach Beispiel 3 wird wiederholt zur Herstellung der entsprechenden 4-Carbomethoxy-, Carbopropoxy-, Carbobutozy-«» und Carbopentojcydiphenylätherderivate, worin Methyl-, propyl-, Butyl- und Pentylglutarylchlorid statt Xthylglutarylchlorid mit vergleichbaren Ergebnissen verwendet werden.

Beispiel 6

Die Herateilung der nachfolgenden Verbindungen wird durch das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren erreicht, worin stöchiometrisch äquivalente Mengen der unten angegebenen Reagenzien statt Methylsuccinylchlorid mit Biphenyl umgeaetat und beträchtliche Ausbeuten erhalten werden:

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Reagens

Methyl-o-eethylaalonylchlorid

Methyl-a~äthyl»al© i$rlchlorid

Methyl «-propylaaleaylehlorid

Methyl ct-i eopropylaalo nylchlorid

Methyl «-methyleuccinylohlorid

Methyl a-äthylauccijqjrl ohlo rid

Methyl α, ß-diaethylsuccinylchlorid

Methyl~ß-*ethylglutarylchlorid

Methyl 5-aethyladipylohlo rid

Methylpiaelylchlorid

Methyl 6-methylpiaelylchlorid

Methylazelylehlorid Methyleebaeylehlorid produkt

4,4-bi β(2-Methyl,2-carbo methoxyaeetyl)bipheiyl

4,4(y, 2-carbometho3ty acetyl )biphejayl

_fyl, 2-ear bomethoxyac«tyl;biphenyl

4,4'-bis(2-Ieopropvl, 2-oarboiae t hoxy ac et y I) biphez^l

4,4»-bis(2-Methyl, 3-carbomethoxypropiourl )bi-

4»4'~bie(2-Xthyl₉ 3-earbomethoxypropiojegrl )bi- pheiyl

4,4^l-bi8(2,3-2imethyl, bt

4_t4(5y4 eethoxybutyryl)bipheEyl

4,4(5y5 boaethoxyral eroyl Jbiph

4-#4 *«bi β (6-Carbo»ethoxyeaproyl )biphe«grl

4,4·-bi β(6-Methyl-6-earbomethoxycaproyl )bi phenyl

4,4*-bis(e~Carboaetho3tycapryloyl Jbiphergrl

4,4'"bi s(9-CarbornethoxypelSrgonoyl Jbiphejyl

In ähnlicher Weise wird Dipheiyläthar an Stelle von Dipheryl rerwendet uad alt den oben genannten Reagenzien in beträchtlichen Mengen su den entsprechenden DiphenylatherderiTaten uagesetst.

Beispiel

4.4 *~bia( ^Carboxypropionyl )bi phenyl

Der nach dea Terfahren το η Beispiel 1 hergestellteDiaethyl-

cyproplo^ βnteprec

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SfifT4 li4I~&lf(3=-Carboaethexyproplonyl )biphenyl wird durch alkaliöölie Hydrölys· _in ^₈ enteprechende Disäure umgewandelt.

Bei diaser alkalischen Hydrolyse wird ein Gemisch des Dimethylesters und ein leichter überschuss einer Lösung von 0,5 η VaOH zwei Stunden lang erhitzt. Das entstandene Gemisch wird abgekühlt, mit verdünnter Hd-Löeung angesäuert und mit Äther extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und im Teilvacuum destilliert, so dass das Lösungsmittel entfernt wird und ein kristallines Produkt zurückbleibt. Nach Umkristallisierung aus Methoxyäthanol erhält man cremefarbene Fädeln, Schmelzpurict 3O3°C.

Beispiel 8 4_f4'-bia(4-Carboxybatyryl)biphenyl

Der nach dem verfahren von Beispiel 2 hergestellte Diäthylester 4,4'-bls(4-Carboäthojgrbutyryl)biphenyl wird nach dem In Beispiel 7 beschriebenen alkalischen Hydrolyseverfahren zu der entsprechenden Disäure umgewandelt. Das produkt wird aus Dioian zu farblosen Blättchen umkristallisiert, Schmelzpunkt 250 bis 255^eC

Analyset Berechnet für ^C22^H22°6* ^ ^{C 6}^»10j i> H 5,80. Gefunden ι $ C 69,04; * H 5,62.

Beispiel 9 4.4'-bis(4-Carboxybutyryl)diphenylather

Der nach dem Verfahren von Beispiel 3 hergestellteDiäthyläther 4,4*-bis(4-Carboätho3ybutyryl)diphenyläther wird nach dem in Beispiel 7 beschriebenen alkalischen Hydrolyseverfahren in die entsprechende Disäure umgewandelt. Das produkt wird von einem Gemisch aus Aceton und lO^iger Essigsäure zu farblosen Blättchen umkristallieiert, Schmelzpunkt 168 bis 170⁰C.

Analysei Berechnet tür C₂2^H22°7ⁱ ^ C 66,32» M 5_f57 Gefunden ι £ C 66,16} % H 5,49.

Beispiel 10

Die in den Beispielen 4, 5 und 6 aufgezählten Diester werden

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»ach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren mit rergleichbar en Ergebnissen zu den entsprechenden Disäuren umgewandelt.

•Beispiel 11

4 ■ 4 * -bi a (3-Carbo xypropyl )bi phenyl

Zu einer Lösung, die durch umsetzung von Natrium (2,3 g) mit Äthylenglykol (70 cm⁵) hergestellt wurde, wird 4,4·-Μ.8(3-Carboxypropionyl)biphenyl (5,5 g, 0,016 M) gegeben. Dann wird Hydrazinhydrat (90 #} 5 cm') hinzugegeben, und das Gemisch wird eine Stunde lang unter Rückfluss erhitzt. Nach dieser Zeit wird das entstandene Gemisch erhitzt, um Wasser und etwas Äthyl englylcol abzudestillieren, bis die Innentemperatur 200⁰C erreicht hat. Der Rückstand wird dann 3 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt, worauf das Gemisch abgekühlt und mit Salzsäure angesäuert wird. Dor sich bildende Feststoff wird aus wässriger Essigsäure zu 4 g 4,4^l-bis(3~Carboxypropyl)biphenyl (80#) umkr ist aiii eiert, Schmelzpunkt 185⁰C

Beispiel 12

4.4'-bis(4-Carboxybutyl)biphenyl

Das obige Produkt wird nach dem Verfahren des Beispiels 11 hergestellt, worin eine stöchiometrisch äquivalente Menge 4,4»-bie(4-Carboxybutyryl)biphenyl anstelle von 4»4^f-bis(3-Carboxypropionyl)biphenyl mit gleichen Ergebnissen verwendet wird. Das entstanden« Produkt wird aus wässriger Essigsäure su farblosen Kristallen umkrietallisiert, Schmelzpunkt 247 bis 250⁰C.

Analyse» Berechnet für ^C22^H26°4^t ^ ^{C 75}»²⁰* >* ^H 7,34. Gefunden * * C 75,23» l· H 7,34.

Beispiel 13

4 «4 '-bisU-Car boxy butyl )dlphejqr lather

Bas obige Produkt wird nach dem Verfahren von Beispiel 11 her·

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gestellt, worin eine etöchioaetrisch äquivalente Menge 4,4^f-Ijiβ(4-Carboxytutyryl)diphenylather anstelle von 4,4^f-bie(3-carboxypropioiyl)biphe:nyl mit vergleichbaren Begebnissen verwendet wird.

Bei spi el 14

Die in Beispiel 10 genannten Di säuren werden wie in Beispiel 11 beschrieben einer Wolff-Kiahner-Reduktion unterzogen, wobei beträchtliche Mengen der enteprechenden reduzierten Säuren entstehen.

Beispiel 15

Die Umwandlung von 4,4^l-bi3(3-Carboxypropionyl)bijiienyl, 4,4'- -bis(4-Carboiybutyryl)biphenyl, 4,4^l-bis(4-Carboxybutyryl)diphenylather, der in Beispiel 10 genannten Dieäuren und ihrer reduzierten Disäurederivate in Carboxamide, N-eubstituierte CarboxEunlde und IT,N-disubstituierte Carboxamide wird folgendermassen durchgeführt.

Zu der in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Äther, gelösten Dieäure wird ein Oberschuss an Thionylchlorid gegeben. Das entstandene 6 end sch wird 3 bis 4 Stunden lang stehengelassen, worauf das Lösungsmittel und das überschüssig« Thionylchlorid i

unter vermindertem Druck entfernt werden. Das getrocknet· ^ohe Säureohloridderivat wird dann in einem geeigneten Lösungsmittel, s.B. Benzol, gelöst und ein Überschuss eines Amiireagenzes wird hinzugegeben. Der Begriff "Aminreagens* umfasst Ammoniak, primäre und sekundäre Amine. Ist das "Aminreagenz" ein Gas, so wird es in die Säurechloridlösung eingeblasen, bis eine Sättigung erreicht ist, wohingegen ein flüssiges Aminreagenz zuvor gewogen und anschliessend zu der Säurechloridlösung gegeben werden kann. Nach der Zugabe eines solchen Aminreagenses lässt man d:.s Gemisch 2 bis 3 Stunden lang stehen, filtriert es, um die Aminsalze zu entfernen und dampft das Piltrat fast bis zur Trockne ein. Das kristalline Säur «amid

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wird filtriert und getrocknet wobei man eine beträchtliche Ausbeute erhält.

Unter Anwendung dea oben beechriebenen Verfahrens werden die oben genannten Disäuren zu den entsprechenden Säurechloriden umgewandelt und dann mit den folgenden Aminreagenzien umgesetzt;

Ammoniak Sine thy 1 aod η Methylamin Diäthylamin Äthylamin Dipropylamin

^ Propylamin Di butyl ami η

* Butylamin

In allen Fällen werden beträchtliche Ausbeuten erhalten.

Beispiel 16

Die hier offenbarten Disäurederivate einschliesslich der reduzierten Derivate können durch daa folgende allgemein· Verfahren su ihren basischen Ad iit ions sal ze η umgewandelt werden* In einer wässrigen die Disäureverbindung (IM) enthaltenden Lösung wird eine stöchiometrisch äquivalente Menge «leer geeigneten Base gegeben. Anachliessend wird die entstanden· Lösung vom Lösungsmittel freigestrippt und der niederschlag» Ψ das basische Additionssalz, wird abfiltriert und getrocknet.

Andere geeignete Lösungsmittel, z.B. Methanol, Xthanol oder ihre wässrigen Seal sehe, können ebenfalls verwendet werden. Unter Anwendung des oben genannten Verfahrens werden die in den Beispielen 7,8,9 und 10 aufgezählten Disäuren und ihre reduzierten Di säur «derivate mit den folgenden Basen umgesetzt» wobei «in« Umwandlung in die entsprechenden basischen Additions— salze in beträchtlichen Ausbeuten erwirkt wird.

Hat riumhy drο xy d Kaliumhydroxyd Kaiziumhy dro xy d Mag ne siumhydroxy d Ammoniumhydroxyd Triethanolamin.
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Claims

U68839 PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung von 4»4'-disubstituisrten Diphenylderivaten der Formel

Il IJ

B-C-ϊ-Ι- SSv y V /2 -I-Z-C-B

worin X jeweils gleich oder verschieden ist und Carbonyl oder Methylen bedeutet, Y und Z gleich oder verschieden sind und jeweils Alkylengruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten und, wenn die Sauerstoffbindung vorhanden ist, jeweils mindestens 2 und zusammen mindestens 5 Kohlenstoffatome enthalten, und R eine Hydroxyl-, Amino-, N-niedere Alkylamino-, N,N-dl-nieder~alkylamino- oder eine niedere Alkoxy gruppe bedeutet und, wenn R eine Hydroxylgruppe ist, deren pharmazeutisch verwendbaren basischen Salze dadurch gekennzeichnet, dass man
a) ein Mol einer Verbindung der Formel

0 oder 1

Il A

worin H ein Was β r stoff atom oder die Gruppe

ist und B die oben angegebene Bedeutung hat, nach Friedel-Craft mit einer zweibasischen Säure oder einem ihrer Derivate die in der Lage sind, den Rest

0 0

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U68839 IS

zu bilden, kondensiert, wobei man mindestens 2 Mol z^eibaaiacher Säure oder ihrer Derivate verwendet, wenn M ein Wasseratofiatom ist,, wobei sich ein Produkt der obigen Formel

1, worin mindestens ein X Carbonyl ist bildet

b) und wenn X in dem produkt der Stufe a) in eine Methylengruppe umzuwandeln ist, das Produkt nach Wolff-Ki shner umsetzt,

o) und gegebenenfalls in den Produkten a) oder b) B in eine andere Gruppe als oben angegeben umwandelt,

d) und gegebenenfalls, wenn B eine Hydroxylgruppe ist, die basischen Salze herstellt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 1 Mol einer vorbindung der Formel

0 oder 1

nach Priedel-Craft mit 2 Mol eines z.veibasischen den Re3t

0 0

M H

liefernden Säurederivats kondanaiert wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass dieses zweibasische Säurederivat die Formel

O O

B¹O-C-Y-C-Cl

hat, worin B* eine niedyre Alkylgruppe bedeutet.

4. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Wolff-Kishner Beduktion zur Zerset-

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zung des Hydraaonderivates unter alkalischen Bedingungen führt.

PiAr Pfizer Corporation

Colon, Republic of Panama

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