DK200300005U3 - Farmaceutiske pellets indeholdende tamsulosin - Google Patents

Description

DK 2003 00005 U3

Den foreliggende frembringelse angår coatede tamsulosin-pellets og enhedsdosisformer fremstillet på basis deraf.

Tamsulosin er det sædvanlige navn for forbindelsen 5-[2-[[2-(2-ethoxyphenoxy)-ethyl]amino]propyl]-2-methoxybenzensulfonamid med formlen (I):

5 Forbindelsen er omtalt i EP 34432 og i US 4.731.478 som en farmaceutisk aktiv substans med en α-adrenerg blokerende virkning, som er nyttig til behandling af hjerteinsuf-fiens og godartet prostatisk hyperplasia.

(R)-tamsulosin-hydrochlorid markedsføres under forskellige handelsnavne, herunder FLOMAX® (Boehringer Ingelheim) i USA, HÅRNÅL® (Yamanouchi) i Japan og 10 OMNIC® (Yamanouchi) i Europa, til behandling af symptomer på godartet prostatisk hyperplasia (der også kendes som BPH), såsom problemer med urinvolumen og vandladningshyppighed. De godkendte lægemidler indbefatter et produkt i form af kapsler til oral administration, som hver indeholder 0,4 mg tamsulosin-hydrochlorid. En sådan kapsel giver kontrolleret frigivelse af tamsulosin og er en dosisform til indgivelse en gang 15 dagligt, selvom man kan anvende to kapsler, hvis det er nødvendigt; dette svarer til en maksimal daglig enkeltdosis på 0,8 mg. Patentet US 4.772.475 er anført i the U.S. Food and Drug Administration's"Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evalu-ations" (The "Orange Book") som svarende til FLOMAX®.

US 4.772.475 (svarende til EP 194838 og EP 533297) beskriver farmaceutiske do-20 seringsformer med kontrolleret frigivelse, der omfatter multiple granulatenheder indeholdende tamsulosin, mikrokrystallinsk cellulose og et middel til kontrol af frigivelsen.

2 2DK 2003 00005 U3

Granulatet frigiver tamsulosin gradvist fra granulatets matrix. Patentet antyder, at det ikke er nødvendigt med en enterisk coating.

Den omtalte proces til fremstilling af granulatenhedeme omfatter, at man granulerer en blanding af tamsulosin, et enhedsdannende inert materiale, såsom mikrokrystallinsk cellulose, og et middel til kontrol af frigivelsen, der omfatter vand og/eller en vandig emulsion, suspension eller gel af en i vand uopløselig makromolekylær substans eller en opløsning af denne makromolekylære substans i et vandigt organisk opløsningsmiddel. Den makromolekylære substans er fortrinsvis udvalgt blandt en række acrylpolymerer, der forhandles kommercielt under varemærket Eudragit®. Midlet til kontrol af frigivelsen tjener også i betydelig grad som bindemiddel i granuleringsprocessen. Det resulterende granulat kan anvendes til fremstilling af færdige doseringsformer, herunder kapsler såvel som tabletter.

Eksempel 1 i US 4.772.475 illustrerer processen. Efter at have blandet 5 g tamsulosin-HC1 omhyggeligt med 470 g mikrokrystallinsk cellulose tilsattes en blanding af 83,3 g (heraf 25 g fast komponent) Eudragit L 30 D-55 og 500 g vand, hvorefter den resulterende blanding blev granuleret ved hjælp afen mixermed høj hastighed. De opnåede granuler havde form af kugler med partikelstørrelser på 0,1-1,5 mm, for størstedelens vedkommende 0,2-1,0 mm.

US 4.772.475 nævner også, at der blev fremstillet pellets med forskellige sammensætninger, som blev testet med hensyn til frigivelseskarakteristika i henhold til en standardiseret farmakopé-metode (rørepind, 150 o/min). De rapporterede resultater viser, at frigivelsen i løbet af 1 time i simuleret mavesaft var mellem 16,2 og 60,4% med hensyn til den aktive forbindelse. Tabletter fremstillet ud fra nogle af de producerede pellets, som udviste en frigivelse på henholdsvis 50,3 og 57,6%, blev også testet på frivillige forsøgspersoner og sammenlignet med konventionelle tabletter, og man målte koncentrationen af den aktive substans i personernes blodplasma. De maksimale plasmaniveauer blev nået i løbet af 3 timer efter indgivelsen (sammenlignet med 2 timer hos konventio- 3 DK 2003 00005 U3 nelle tabletter), og den totale mængde tamsulosin i plasma var omkring 75% af den mængde, som opnås med konventionelle tabletter.

Imidlertid er en sådan frigivelseshastighed generelt ikke tilstrækkelig til en dosisform med forlænget frigivelse. Det ville derfor være ønskeligt at tilvejebringe en alternativ tamsulosin-pellet forsynet med en coating, der udviser gode ffigivelsesegenskaber.

SAMMENFATNING AF FREMBRINGELSEN

Den foreliggende frembringelse angår en farmaceutisk pellet-sammensætning med tamsulosin som aktiv ingrediens, hvorpå der er anbragt et coating-lag, som er fordelagtigt med hensyn til at opnå en forlænget frigivelsesprofil. Som følge heraf vedrører et første aspekt af frembringelsen en farmaceutisk dosisform, som omfatter en flerhed af pellets. Hver pellet omfatter en pellet-keme, som har en diameter i området 0,3-0,9 mm og består af tamsulosin-hydrochlorid, mikrokrystallinsk cellulose, en farmaceutisk acceptabel vandpermeabel acrylpolymer og vand. Hver pellet-keme er omgivet af et lag af en ydre coating, som omfatter en farmaceutisk acceptabel syreresistent acrylpolymer i en mængde i området 2,5-15%, beregnet på basis af en tør pellet-keme. Flerheden af pellets udviser en frigivelsesprofil ved opløsning i simuleret mavesaft ved anvendelse af den såkaldte Ph. Eur. basket-metode ved 100 o/min., som indbefatter, at der frigives under 10% af tamsulosinen i løbet af de første 2 timer. Fortrinsvis indeholder pellet-kernen 2-10% vand, især 2,5-5% vand, beregnet på basis af en tør pellet-keme, og massen af den ydre coating ligger fortrinsvis i området 8-12%, ligeledes beregnet på basis af en tør pellet-keme.

DETALJERET BESKRIVELSE AF FREMBRINGELSEN

Det har vist sig, at det er muligt at danne en effektiv tamsulosin-pellet-sammensætning med en coating til modificeret frigivelse, der udviser en frigivelsesprofil ved opløsning, målt som en flerhed af pellets, hvor mindre end 10% af tamsulosinen frigives i løbet af 4 DK 2003 00005 U3 de første to timer i simuleret mavesaft i et "basket"-apparat ved 100 o/min., når man bl.a. kontrollerer mængden af coating på den enkelt pellet. Det betyder, at når først de coatede pellets ifølge den foreliggende frembringelse er indtaget, bliver der frigivet tamsulosin i kroppen med en hastighed, som er karakteriseret ved en minimal frigivelse under opholdstiden af den enkelte pellet i maveomgivelseme. Mere fordelagtigt er det, at man kan vælge størrelsen og sammensætningen af pellet-kemen såvel som materialet og mængden af den påførte coating på en sådan måde, at den resulterende coatede samling af pellets udviser mindst én af de følgende frigivelseshastigheder i simuleret tarmsaft (undertiden benævnt som en phosphatbuffer med pH 6,8), idet man anvender den ovennævnte Ph. Eur. basket-metode ved 100 o/min.: 15-45% af tamsulosinen frigivet i løbet af 30 minutter, 30-65% af tamsulosinen frigivet i løbet af 1 time og mere end 80% af tamsulosinen frigivet i løbet af 5 timer. Det foretrækkes især, at de anvendte pellets tilfredsstiller alle tre frigivelseshastigheder.

Af hensyn til overskueligheden vil sammensætningen af simuleret mavesaft, "simulated gastric fluid" (SGF) og sammensætningen af simuleret tarmsaft, "simulated intestinal fluid" (SIF), selvom de er velkendte på området som standardopløsninger, blive angivet nedenfor: SGF (USP Simulated Gastric Fluid uden pepsin) sammensætning: HC1 qs pH 1,2

NaCl 0,2% vand qs 1000 ml SIF (USP Simulated Intestinal Fluid uden pancreatin) sammensætning: KH2P04 6,8 g

NaOH qs pH 6,8 vand qs 1000 ml 5 5DK 2003 00005 U3

De ifølge frembringelsen anvendte pellets indbefatter en pellet-keme med en diameter i området 0,3-0,9 mm, som består af tamsulosin-hydrochlorid, mikrokrystallinsk cellulose, en farmaceutisk acceptabel vandpermeabel acrylpolymerog vand. Inden for frembringelsens rammer betyder en "acrylpolymer" en farmaceutisk acceptabel copolymer af methacrylsyre og en acrylsyre- eller methacrylsyreester, eksempelvis som forhandlet under varemærket Eudragit. Sådanne forbindelser er eksempelvis defineret i Handbook of Pharmaceutical excipients, redigeret af A.H. Kibbe, Pharmaceutical Press London, 3. udgave (2000). Frigivelsen af den aktive substans fra en blanding med sådanne acrylpoly-merer kan være, men behøver ikke at være afhængig af omgivelsernes pH-værdi.

I sammensætningen af pellet-kernen tjener den mikrokrystallinske cellulose som en egnet inert bærer. Acrylpolymeren i kernen tjener som et bindemiddel og som et middel til kontrol af frigivelsen. Polymeren er fortrinsvis en syreresistent acrylpolymer, som frigiver tamsulosin i afhængighed af pH-værdien. Sådanne polymerer inkluderer Eudragit L-produkter, især Eudragit L 30 D. Eudragit L 30 D-55 kan fas som en 30% (m/V) vandig dispersion af acrylatpolymeren, der også indeholder polysorbat 80 og natriumlaurylsulfat som emulgeringsmidler.

Alternativt kan man kombinere to typer af midler til kontrol af frigivelsen med henblik på at fremkalde såvel en tidsafhængig som en pH-afhængig kontrol af frigivelsen af tamsulosin. Anvendelse af midler, som frigiver den aktive substans uafhængigt af omgivelsernes pH, forebygger et dosisfald, efter at pellet-kernens overflade er kommet i kontakt med kropsvæsken, mens de midler, som frigiver den aktive substans på pH-afhæn-gig måde, far lov at fokusere frigivelsen af størstedelen af den aktive komponent omkring den ønskede del af mave-tarmkanalen. Et eksempel på en polymer, som frigiver substanser uafhængigt af pH-værdien, er hydroxypropylmethylcellulose.

Pellet-kemen indeholder typisk 0,05-5,0% tamsulosin-hydrochlorid, 50-95% mikrokrystallinsk cellulose, 2,5-25%, fortrinsvis 2,5-10% og især 5% acrylpolymer, 2-10%, fortrinsvis 2,5-5% vand og 0-25%, fortrinsvis 0,5-25% af andre farmaceutisk acceptable 6 6DK 2003 00005 U3 excipienser, det hele beregnet på basis af den totale masse af den tørrede kerne. I nærværende sammenhæng betyder "den tørrede kerne" en kerne, som i det væsentlige er blevet tørret og har et residualindhold af opløsningsmidlet fra fremstillingen på 15% eller derunder, især 10% eller derunder. Vand er det mest velegnede opløsningsmiddel ved fremgangsmåden til pellet-fremstilling, men det bliver imidlertid næsten fuldstændigt fjernet bagefter. Ikke desto mindre er det vigtigt, at der er vand til stede i den tørrede kemesammensætning, eftersom vandet påvirker diffusionshastigheden - nogle gange i betydelig grad - når først coatingen er blevet opløst i tarmvæsken. Det betyder, at pellet-kernen kræver, at den ovennævnte mængde vand forbliver i den tørrede kerne.

De "andre" farmaceutisk acceptable excipienser anvendes generelt - såfremt de er til stede - til at give sammensætningen de korrekte egenskaber under pelletiseringsproce-duren, og de indbefatter bl.a. plastificeringsmidler (eksempelvis triethylcitrat) og midler til modvirkning af klæbning (eksempelvis talkum).

Endvidere omfatter de omhandlede pellets et ydre lag i form af en coating, der omgiver pellet-kernen, og som består af en farmaceutisk acceptabel syreresistent acrylpolymer, idet massen af denne ydre coating ligger i området 2,5-15%, beregnet i forhold til den tørre pellet-keme. Mængden af den gastro-resistente coating, baseret på syreresistente acrylpolymerer, afhænger af størrelsen af pellet-kemen, der skal coates. Eksempelvis er det sådan, at jo mindre pellet-størrelsen er, jo mere coating kræves der. Hertil kommer, at jo mindre pellet-størrelsen er, jo vanskeligere er det at opretholde ensartethed med hensyn til coatingen i en produktions-batch. Størrelsesintervallet for pellet-kemen på mellem 0,3 og 0,9 mm ifølge frembringelsen er fordelagtig med hensyn til at opnå den ønskede frigivelsesprofil, med hensyn til at opnå coating-homogenitet og med hensyn til påfyldning i en endelig dosisenhed (kapsel) med den ønskede homogenitet af indholdet. For en sådan størrelse af pellet-kemen har man bestemt, at mængden af den ydre coating bør ligge inden for det ovennævnte interval. Mængden af den påførte coatingsammensætning, beregnet på tør basis, ligger fortrinsvis mellem 8 og 12% (w/w) af vægten af den tørrede pellet-keme.

7 DK 2003 00005 U3 "Den syreresistente acrylpolymer" er en specifik type af den ovennævnte acrylpolymer, der har frie carboxylgrupper. Sådanne polymerer er ikke opløselige i et surt vandigt medium, hvorimod de er opløselige i et neutralt eller basisk vandigt medium. Til de foretrukne syreresistente acrylpolymerer hører Eudragit L-serien, såsom Eudragit L 30 D-55. Denne acrylpolymer kan fas som en vandig suspension, der også indeholder en lille mængde emulgeringsmiddel, og den kan anvendes direkte til coating i et egnet coatingudstyr. Ifølge et særligt aspekt af frembringelsen er den "acrylpolymer", som anvendes til fremstilling af pellet-kernen, med fordel identisk med den "syreresistente acrylpolymer", som indgår i pellet-coatingen. Det ydre overfladelag kan endvidere indeholde andre syreresistente polymerer, såsom celluloseacetat-phthalat, hydroxypropylmethyl-cellulose-phthalat og lignende, såvel som andre farmaceutisk acceptable excipienser. F.eks. kan der sættes et middel, der modvirker klæbning, såsom talkum, til coatingsammensætningen med henblik på at undgå, at de coatede granuler bliver klæbrige under processen. På lignende måde kan et plastificeringsmiddel, såsom triethylcitrat, forbedre egenskaberne af det endelige filmovertræk.

Mængden af den syreresistente acrylpolymer ligger fortrinsvis i intervallet 25-95%, især 30-75 og typisk 50-75%, beregnet på basis af vægten af det tørre coating-lag. Generelt er acrylpolymeren den eneste syreresistente polymer i det ydre coating-lag. Resten af det ydre coating-lag består af farmaceutisk acceptable excipienser og/eller andre syreresistente polymerer som beskrevet ovenfor.

Pellet-kernerne ifølge den foreliggende frembringelse kan fremstilles ved forskellige kendte teknikker. Til de vigtigste teknikker hører eksempelvis pelletisering under høj forskydning, "fluid-bed"-pelletisering, varmsmelte-sfæronisering og sfæronisering ved ekstrudering. Egnet udstyr til fremstilling af pellet-kerner til brug i produktet ifølge frembringelsen omfatter mixere/granulatorer, der arbejder under forskydning, såsom udstyret, der forhandles af firmaet Bohle underhandelsnavnet Vagumator (VMÅ). VMA-udstyret er et system med en enkelt beholder, som kombinerer blandingen, den våde granulering/pelletisering og den efterfølgende tørring af de faste produkter i et enkelt 8 8DK 2003 00005 U3 apparat. Blandingsprocessen lettes gennem tilstedeværelse af blandeudstyr med høje forskydningskræfter (skovlhjul og knuser), mens tørreprocessen lettes gennem tilstedeværelse af mikrobølger, nitrogen-tørring, vakuumtørring og beholdervægge omgivet af en varmekappe. Alternative pelletiseringsteknikker ifølge den kendte teknik kan imidler-5 tid også anvendes.

En granuleringsmetode til fremstilling af de omhandlede pellets omfatter, at man: a. granulerer en blanding af tamsulosin-hydrochlorid, mikrokrystallinsk cellulose, en acrylpolymer, vand og eventuelle yderligere ingredienser til opnåelse af våde pellet-kerner, 10 b. tørrer de våde pellet-kerner til en resterende vandmængde på 2-10%, c. sigter de tørrede pellet-kemer til opnåelse af en fraktion i størrelsesintervallet 0,3-0,9 mm, d. overtrækker de sigtede tørrede pellet-kemer med en coating-sammensætning, der omfatter en syreresistent vandopløselig acrylpolymer, og 15 e. tørrer den coatede pellet, hvor coating-trinnet (d) er tilstrækkeligt til at forsyne den tørrede coatede pellet med 2,5-15% af den nævnte coating-sammensætning, beregnet på basis af massen af den tørre pellet-kerne. De yderligere ingredienser, som er farmaceutisk acceptable excipienser, er typisk et smørende middel eller et plastificeringsmiddel, men er dog ikke begrænset 20 hertil.

En foretrukken granuleringsproces indbefatter, at man blander tamsulosin-hydrochlorid med mikrokrystallinsk cellulose og et middel, der modvirker klæbning, til opnåelse af 9 9DK 2003 00005 U3 en pulverblanding, hvortil man sætter en suspension af acrylpolymer og plastificerings-middel i vand, hvorefter man granulerer den resulterende blanding, tørrer de opnåede granuler under samtidig kontrol af mængden af tilbageværende vand og sigter granuleme til fraktioner med passende størrelse. Tørreprocessen kan enten gennemføres i granula-toren eller uden for denne, idet man så anvender en passende tørreanordning. Kontrollen med det tilbageværende vandindhold i de producerede pellets kan f.eks. foretages ved, at man udtager pellet-prøver og udgløder disse i en ovn ved 105 ° C, mens man måler vægttabet.

Coating-processen kan finde sted i et hvilket som helst egnet udstyr, f.eks. direkte i mixeren/granulatoren, i et "fluid-bed"-coating-apparatur eller fortrinsvis i en coating-skål. Udfaldet af coating-proceduren kan kontrolleres rutinemæssigt ved at udtage en prøve af de coatede pellets og bestemme frigivelseshastigheden af tamsulosin i simuleret mavesaft som beskrevet ovenfor. Hvis man imidlertid ikke opnår den ønskede grad af frigivelse, kan man gentage coating-processen på de tilbageværende coatede pellets, indtil man opnår det ønskede resultat. Faktisk er det også muligt at blande forskellige underportioner af coatede pellets med forskellige frigivelseshastigheder, således at man opnår en endelig portion, der udviser den ønskede hastighed. Hvis en af underportioneme ikke giver den ønskede størrelsesfordeling med hensyn til de indgående pellets, kan de negative virkninger heraf opvejes af andre underportioner.

Når først de coatede pellets er blevet fremstillet, kan de formuleres til individuelle dosisenheder, hvormed man kan administrere tamsulosin til terapeutiske og/eller profylaktiske formål, såsom kapsler eller pulverbreve. Enhedsdosisformeme, der indeholder pellets, kan således indeholde mellem 0,01 og 10 mg tamsulosin-hydrochlorid pr. enhed, fortrinsvis mellem 0,1 og 1 mg tamsulosin-hydrochlorid pr. enhed og især enten 0,2 mg, 0,4 mg eller 0,8 mg tamsulosin-hydrochlorid pr. enhed. En sådan enhedsdosis indtages normalt 1 -3 gange pr. dag, fortrinsvis 1 gang pr. dag. I praksis vil lægen bestemme den aktuelle dosering og det nøjagtige administrationsprogram, som vil være det bedst egnede til den enkelte patient.

10 10DK 2003 00005 U3

En passende enhedsdosisform kan bestå af farmaceutisk acceptable kapsler afen passende størrelse (eksempelvis størrelse nr. 2), hvilke kapsler f.eks. kan være fremstillet af hård gelatine eller hydroxypropylmethylcellulose. Disse coatede pellets udviser en fremragende evne til fri strømning og en tilfredsstillende ensartethed.

Kapsler med coatede pellets ifølge frembringelsen, der indeholder en mængde tamsulo-sin svarende til en enhedsdosis, kan udleveres til omgående brug i en passende pakning, der med fordel indeholder mellem 5 og 100 kapsler. En sådan pakning kan være en såkaldt blisterpakning, som med fordel består af 10,14, 20,28 eller 30 kapsler, eller en plast- eller glasbeholder/flaske, som indeholder det samme antal kapsler. Ethvert egnet, farmaceutisk acceptabelt pakningsmateriale kan benyttes til fremstilling af pakningsenheden.

Coatede pellets til oral administration af tamsulosin ifølge den foreliggende frembringelse kan eksempelvis anvendes til styring af den funktionelle behandling af symptomatisk godartet prostatisk hypertrofi eller hyperplasia (BPH) eller andre lidelser, der kan behandles med tamsulosin (i det følgende betegnet "sygdommene"). Den gastroresistente coating og den forlængede frigivelse af tamsulosin fra pellet-kernen sikrer, at den terapeutiske koncentration af tamsulosin i blodet opretholdes i et tilstrækkeligt langt tidsrum, uden at der sker noget initialt koncentrationsfald i maven.

Den foreliggende frembringelse gør det således muligt at behandle og/eller forebygge en eller flere sygdomme, idet man oralt administrerer en effektiv og/eller profylaktisk mængde tamsulosin eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, især tamsulosin-hydrochlorid, til en patient med behov derfor, hvor den aktive bestanddel er formuleret i en pellet med coating omfattende sammensætningen som specificeret ovenfor. Det foretrækkes, at de omhandlede pellets administreres en gang pr. dag, helst efter et måltid. En administration efter fødeindtagelse er fordelagtig, fordi man herved opnår en bedre fordeling af de indtagne pellets i omgivelserne og begrænser skaderne på mave-tarmkanalens væv til et minimum.

DK 2003 00005 U3 11

Den foreliggende frembringelse gør det endvidere muligt ved anvendelse af en tamsulosin-pellet, som omfatter den oven for specificerede sammensætning, at fremstille et lægemiddel til behandling og/eller forebyggelse af en eller flere af de ovennævnte sygdomme. Endelig kan de coatede pellets anvendes til medicinske formål i kombination 5 med andre midler. Denne kombination kan realiseres i form af et enkelt kombinationspræparat eller ved separat administration af lægemidler, som hver for sig indeholder et af de ovennævnte midler.

Frembringelsen illustreres yderligere ved de følgende eksempler, idet den dog ikke skal opfattes som værende begrænset hertil.

12 DK 2003 00005 U3

Eksempel 1 Tamsulosin-hydrochlorid 0,4 mg enterisk resistente pellets

Anvendt formulering:

Ingredienser g pr. batch pellet-keme: Tamsulosin.HCl 2,9 Eudragit L 30 D-55 401,1 Triethylcitrat 12,2 Talkum 120,2 Mikrokrystallinsk cellulose 2000,4 Vand (demineraliseret) 2000,0 pellet-coating (1000 g pellets) Eudragit L 30 D-55 (30% dispersion) 166,48 Triethylcitrat 5,0 Calciumstearat 10,0 Vand (demineraliseret) 106,0

Fremstillingsproces:

Der anvendtes en mixer/granulator af typen VMA 10 med høje forskydningskræfter.

tamsulosin-hydrochlorid blev blandet med talkum og mikrokrystallinsk cellulose til en homogen pulverblanding, 20 - en suspension af Eudragit, triethylcitrat og vand blev fremstillet i en separat behol der, 13 13DK 2003 00005 U3 suspensionen blev sat til pulverblandingen, og den resulterende blanding blev granuleret, det fremstillede granulat blev tørret ved hjælp af vakuum, nitrogen og mikrobølger, indtil de tørrede pellets havde et fugtighedsindhold på 2,7%, og 5 - det tørrede granulat blev sigtet til opnåelse af fraktioner på mellem 0,3 og 0,85 mm.

Pellet-størrelsesfordeline: partikelstørrelse (mm) g % x>l,0 307,0 14,3 0,85<x<l,0 44,0 2,0 0,6<x<0,85 767,1 35,7 0,5<x<0,6 857,4 39,9 0,425<x<0,5 84,4 3,9 0,3<x<0,425 67,6 3,1 x<0,3 20,0 0,9 total batch 2147,5 100,0

Pellet-coating-proces: 1000 g pellets med passende størrelse blev sendt retur til VMA 10 apparatet. Coatingen blev påført med en hastighed på ± 8 ml/min. Påføringen af coatingen foregik i løbet af 20 60 minutter. Efter tørring i 1,5 timer blev den coatede batch udtaget, og man opsamlede prøver til nærmere undersøgelse.

14 DK 2003 00005 U3

Resultater af pellet-coating:

Residualindholdet af vand i de coatede pellets, målt ved hjælp af et fugtighedsanalyseap-parat, var 2,8%. Vægttab efter coating: 6,5%.

Opløsningsprofil i simuleret mavesaft: under 5% i løbet af 2 timer.

5 Opløsningsprofil i pH 6,8 buffer (SIF): 20% i løbet af 30 minutter, 35% i løbet af 1 time, 90% i løbet af 5 timer.

Eksempel 2

Ingredienser: total vægt (g) tør vægt (%) nelletkeme: Tamsulosin.HCl 20,23 20,23 Eudragit L 30 D-55 2780,75 834,33 Triethylcitrat 83,44 83,44 Talkum 834,23 834,44 Mikrokrystallinsk cellulose 14000,00 14000,00 Vand (demineraliseret) 14000,00 Pellet-coatine ftil 13.8 ke pellets) Eudragit L 30 D-55 (30% disp.) 4600 1380 Talkum 552 552 Triethylcitrat 138 138 Vand 5066

Faststofindholdet i denne coating-suspension er 20,2% (heri medregnet triethylcitratet; dette er en væske, der ikke vil fordampe under coatingen).

15 DK 2003 00005 U3

Fremstillingsproces:

Som i eksempel 1. Der anvendtes en mixer/granulator af typen VMA 70 med høje forskydningskræfter.

Resultater: 5 Udbytte af pellets med korrekt størrelse: 13823 g = 84,7%.

De fremstillede pellets havde et residualindhold af vand på 3,4%.

Pellet-størrelse inden coating: partikelstørrelse (mm) g % x>0,85 0,9 U 0,5<x<0,85 18,7 22,1 0,425<x<0,5 45,7 54,0 0,3<x<0,425 16,8 19,9 x<0,3 2,5 3,0 total prøve 84,6 100,0 15

Pellet-coating:

Pellet-coatingen blev foretaget i en skål med et volumen på 25 liter faststof. Der blev udtaget prøver i niveauer på 8,9, 10, 11 og 12% coating underproduktionen, således at man kunne bestemme opløsningsprofilen i SGF.

16 DK 2003 00005 U3

Resultater:

Pellet-størrelsesfordeling efter coating: partikelstørrelse (mm) g % x>0,85 14,7 3,0 0,6<x<0,85 254,3 51,1 0,5<x<0,6 117,2 23,6 0,425<x<0,5 100,0 20,1 0,3<x<0,425 1U 2,2 x<0,3 0,1 0,0 total prøve 497,4 100,0

Opløsninesresultater:

Opløsningsprofileme i SGF, "basket", 100 o/min. gav de følgende resultater: Der skulle påføres mindst 10% coating på disse pellets for at stemme overens med den krævede 15 opløsningsprofil i SGF.

Opløsningsprofilen af de fremstillede coatede pellets i phosphatbuffer ("basker-metoden, 100 o/min., pH = 6,8): 41% i løbet af 30 minutter, 59% i løbet af 1 time, 99% i løbet af 300 minutter.

17 DK 2003 00005 U3

Brugsmodelkrav 1. Farmaceutisk doseringsform omfattende en flerhed af pellets, som er ny ved, at hver pellet omfatter: 5 a. en pellet-kerne med en diameter i intervallet 0,3-0,9 mm, som indeholder et tamsulosin-hydrochlorid, mikrokrystallinsk cellulose, en farmaceutisk acceptabel vandgennemtrængelig acrylpolymer og vand, og b. et ydre lag i form af en coating, der omgiver kernen, og som består af en farmaceutisk acceptabel syreresistent acrylpolymer, idet massen af den ydre coating, beregnet 10 på basis af en tør pellet-kerne, ligger i intervallet 2,5-15%, hvor den nævnte flerhed af pellets udviser en frigivelsesprofil ved opløsning i simuleret mavesaft, hvor man anvender Ph. Eur. "basket"-metoden ved 100 o/min., som indbefatter en frigivelse af tamsulosin på under 10% i løbet af de første 2 timer.

2. Doseringsform ifølge krav 1, som er ny ved, at pellet-kernen indeholder 0,05-5,0% 15 tamsulosin-hydrochlorid, 50-95% mikrokrystallinsk cellulose, 2,5-25% acrylpolymer, 2-10% vand og 0-25% af andre farmaceutisk acceptable excipienser, det hele beregnet på basis af en tør pellet-keme.

3. Doseringsform ifølge krav 1 eller 2, som er ny ved, at pellet-kemen indeholder 2,5-5% vand beregnet på basis af vægten af den tørre pellet-keme.

20 4. Doseringsform ifølge ethvert af kravene 1-3, som er ny ved, at den vandgennem- trængelige acrylpolymer er en Eudragit L-polymer.

18 DK 2003 00005 U3 5. Doseringsform ifølge ethvert af kravene 1-4, som er ny ved, at sammensætningen af den ydre coating omfatter 25-75% af den vandgennemtrængelige acrylpolymer beregnet på tør vægtbasis.

6. Doseringsform ifølge krav 5, som er ny ved, at den syreresistente acrylpolymer er 5 en Eudragit L-polymer.

7. Doseringsform ifølge krav 6, som er ny ved, at acrylpolymeren, der er indeholdt i pellet-kernen, er identisk med den syTeresistente acrylpolymer i den ydre coating.

8. Doseringsform ifølge ethvert af kravene 1-7, som er ny ved, at massen af den ydre coating, beregnet på basis af en tør pellet-keme, ligger i intervallet 8-12%.

10 9. Doseringsform ifølge ethvert af kravene 1-8, som er ny ved, at den coatede farma ceutiske pellet udviser en frigivelsesprofil ved opløsning i en phosphatbuffer med pH 6,8, hvor man anvender Ph. Eur. "basket"-metoden ved 100 o/min., som indbefatter frigivelse af 15-45% af tamsulosinen i løbet af 30 minutter.

10. Doseringsform ifølge krav 9, som er ny ved, at opløsningsprofilen indbefatter 15 frigivelse af 30-65% af tamsulosinen i løbet af 1 time.

11. Doseringsform ifølge krav 10, som er ny ved, at opløsningsprofilen indbefatter frigivelse af mere end 80% af tamsulosinen i løbet af 5 timer.

12. Doseringsform ifølge ethvert af kravene 1-11, som er ny ved, at den er en kapsel eller et pulverbrev.

DK 2003 00005 U3 19 13. Doseringsform ifølge ethvert af kravene 1-12, som er ny ved, at den totale mængde tamsulosin-hydrochlorid, som er indeholdt deri, ligger i intervallet mellem 0,1 og 1 mg.

14. Doseringsform ifølge krav 13, som er ny ved, at den totale mængde tamsulosin-hydrochlorid er enten 0,2 mg, 0,4 mg eller 0,8 mg.

5