WO2013005379A1 - 光増感剤又は５－アミノレブリン酸類を用いる光線力学的治療 - Google Patents

光増感剤又は５－アミノレブリン酸類を用いる光線力学的治療 Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to photodynamic therapy using a photosensitizer or 5-aminolevulinic acid, and more specifically, photodynamics in which excitation light having a wavelength of 480 to 580 nm is irradiated after administration of the photosensitizer or 5-aminolevulinic acid.
  • photodynamic therapy using a photosensitizer or 5-aminolevulinic acid
  • excitation light having a wavelength of 480 to 580 nm is irradiated after administration of the photosensitizer or 5-aminolevulinic acid.
  • Photodynamic therapy is a treatment method that utilizes the cytocidal properties of reactive oxygen species including singlet oxygen generated by photosensitization by administering a photosensitizer and accumulating it in an affected area.
  • This photodynamic therapy has attracted attention in recent years because it is a non-invasive treatment that hardly leaves a treatment mark.
  • many of those used as photosensitizers have a structure called tetrapyrrole, and have an absorption spectrum peak characteristically high in the vicinity of a wavelength of 400 nm and an absorption spectrum peak in the vicinity of a wavelength of 600 to 700 nm. It is known that it specifically accumulates in tumor tissues and new blood vessels.
  • the light corresponding to the peak of the absorption spectrum of the photosensitizer is used as excitation light, and singlet oxygen generated by irradiating the photosensitizer accumulated in the tumor tissue or new blood vessels denatures the cells of the tumor tissue or new blood vessels. It is thought that it can be necrotized, and treatment of skin surface diseases such as acne by irradiation with light having a short wavelength of around 400 nm enables irradiation of light with a long wavelength of relatively good tissue penetration around 600 to 700 nm.
  • the cancer treatment etc. are performed by (For example, refer patent document 1).
  • 5-aminolevulinic acid (hereinafter also referred to as “ALA”) is a kind of natural amino acid that is widely present in animals, plants and fungi, and is contained in the living body.
  • Protoporphyrin IX (hereinafter also referred to as “PpIX”) metabolically activated by a series of enzymes in the heme biosynthetic pathway in cells is known as a photosensitizer having peaks at 410 nm, 545 nm, 580 nm, 630 nm, etc.
  • Non-Patent Document 1 PpIX is accumulated in cancer cells and then irradiated with excitation light at around 600 to 700 nm to denature and necrotize cells at the diseased site.
  • 5-Aminolevulinic acid-photodynamics Research on therapy hereinafter also referred to as “ALA-PDT” is underway (see, for example, Patent Documents 2 to 9).
  • Factors that inhibit the tissue penetration of excitation light in photodynamic therapy (PDT) and photodynamic diagnosis (PDD) are mainly fat, hemoglobin, melanin, and the like.
  • light having a wavelength of around 400 nm is suitable for excitation of a photosensitizer because of its high energy, but its tissue depth is low.
  • FIG. 1 RRsonAndersonet al. J. invest dermatol 77, 13-19 (1981)), which shows the absorption spectrum of hemoglobin that inhibits the penetration of light in the living body, Since the light-absorbing action of hemoglobin is strongly received, the light penetration is further reduced.
  • the object of the present invention is to reduce the burden on the patient and to develop a PDT or PDD suitable for diagnosis or treatment of a site requiring a certain degree of depth such as a subcutaneous cancer or lymph node wrapped in blood vessels or fat. It is to provide.
  • the present inventors pay attention to the fact that the absorbance of biological pigments such as hemoglobin and bilirubin is low in the vicinity of 480 to 580 nm, and does not perform light shielding of hemoglobin assuming the biological surface;
  • the cell killing effect of cancer cells was examined for each wavelength with respect to the case where the hemoglobin was shielded from the inside of the living body.
  • the light shielding of hemoglobin is not performed, there is no difference in the light power density at each wavelength, whereas when the light shielding by hemoglobin is performed, the light power density becomes zero in the case of 402 nm light, and 502 to 529 nm. Even at a wavelength of 1, the value was significantly lower than that of 636 nm light (see FIG.
  • the cell-killing effect was higher in the light of 502 to 529 nm than in 636 nm and in the light of 402 nm than in the range of 502 to 529 nm.
  • the cell killing effect at wavelengths of 502-529 nm is higher or nearly the same as that of 636 nm light, and that the use of wavelengths of 502-529 nm will have a high therapeutic effect even at low optical power densities. It was.
  • the present invention relates to (1) a composition containing a photosensitizer or 5-aminolevulinic acid, and a composition for photodynamic therapy in which excitation light having a wavelength of 480 to 580 nm is irradiated, and (2)
  • the photodynamic treatment is characterized in that the composition according to (1) above is characterized by irradiating cancer with excitation light having a wavelength of 480 to 580 nm, or (3) excitation light having a wavelength of 500 to 530 nm.
  • the present invention relates to the composition described in (1) or (2) above.
  • the present invention also relates to (4) a photodynamic therapy characterized by irradiating excitation light having a wavelength of 480 to 580 nm after administering a photosensitizer or 5-aminolevulinic acid.
  • the light near 500 nm of the present invention it is possible to excite the photosensitizer more efficiently than when using light having a wavelength longer than 600 nm, improving the effects of PDT and PDD, and treating and diagnosing.
  • the time can be shortened, and PDT and PDD can be performed at a portion where 400 nm light cannot reach.
  • the present invention relates to a composition containing a photosensitizer or 5-aminolevulinic acid, which is a composition for PDT or PDD that irradiates excitation light having a wavelength of 480 to 580 nm, preferably 500 to 530 nm.
  • the present invention relates to a photodynamic treatment method in which an excitation light having a wavelength of 480 to 580 nm, preferably a wavelength of 490 to 570 nm, more preferably a wavelength of 500 to 550 nm, and even more preferably 500 to 530 nm is irradiated after administration of a sensitizer or 5-aminolevulinic acid
  • Suitable examples of PDT include superficial cancers such as sputum, cervical cancer, skin cancer, thyroid cancer, and malignant brain tumor, as well as subcutaneous cancer, especially cancer of several millimeters subcutaneously.
  • a sentinel lymph node can be preferably exemplified as a subject of PDD. In addition, it becomes possible to perform pre-extraction lymph node metastasis diagnosis by PDD.
  • any photosensitizer used in PDT or PDD can be used.
  • tetrapyrrole compounds can be preferably exemplified.
  • 5-aminolevulinic acid means 5-aminolevulinic acid (ALA) or a derivative thereof, or a salt thereof.
  • ALA is a known compound, which itself absorbs less visible light and does not generate fluorescence or active oxygen upon irradiation. However, it is metabolized to protoporphyrin, a photosensitizer, in the body after administration. It works as an advantage. Accumulation of protoporphyrin IX when administered with ALAs is specific to lesions such as cancer, dysplasia, bacterial / fungal infection sites, virus-infected cells, etc. ALAs are also highly safe compounds. Therefore, it acts as the most promising photosensitizer.
  • ALA and its derivatives are represented by the following formula (I) (wherein R 1 represents a hydrogen atom or an acyl group, R 2 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group) Group or aralkyl group).
  • R 1 represents a hydrogen atom or an acyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group
  • R 1 and R 2 in formula (I) can be preferably exemplified.
  • ALA is an amino acid also called ⁇ -aminolevulinic acid.
  • R 1 in the formula (I) is a hydrogen atom or an acyl group
  • R 2 in the formula (I) is a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, or an aralkyl.
  • Examples thereof include compounds other than 5-ALA, which is a group.
  • acyl group in the formula (I) examples include linear or branched alkanoyl groups having 1 to 8 carbon atoms such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, octanoyl, benzylcarbonyl group, etc. And aroyl groups having 7 to 14 carbon atoms such as benzoyl, 1-naphthoyl and 2-naphthoyl groups.
  • alkyl group in the formula (I) examples include linear or branched groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl and octyl groups. Mention may be made of alkyl groups having 1 to 8 carbon atoms.
  • the cycloalkyl group in the formula (I) may have a saturated or partially unsaturated bond such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclododecyl, 1-cyclohexenyl group, etc. And a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms.
  • aryl group in the formula (I) examples include aryl groups having 6 to 14 carbon atoms such as phenyl, naphthyl, anthryl, and phenanthryl groups.
  • the aryl moiety can be the same as the above aryl group, and the alkyl moiety can be the same as the above alkyl group, specifically, benzyl, phenethyl, phenylpropyl, phenylbutyl, benzhydryl.
  • aralkyl groups having 7 to 15 carbon atoms such as trityl, naphthylmethyl, naphthylethyl group, and the like.
  • R 1 is formyl, acetyl, propionyl, or butyryl group
  • compound said R 2 is methyl, ethyl, propyl, butyl, compound pentyl group
  • the R 1 and Preferred examples of the combination of R 2 include formyl and methyl, acetyl and methyl, propionyl and methyl, butyryl and methyl, formyl and ethyl, acetyl and ethyl, propionyl and ethyl, butyryl and ethyl, and the like.
  • ALAs only have to act as an active ingredient in the state of ALA of the formula (I) or a derivative thereof in vivo, and various salts, esters, or in vivo to increase solubility depending on the administration form It can be administered as a prodrug (precursor) that is degraded by the enzyme.
  • examples of salts of ALA and its derivatives include pharmacologically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, and organic amine addition salts.
  • acid addition salts include hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, phosphate, nitrate, sulfate, and other inorganic acid salts, formate, acetate, propionate, toluenesulfonic acid Salt, succinate, oxalate, lactate, tartrate, glycolate, methanesulfonate, butyrate, valerate, citrate, fumarate, maleate, malate, etc.
  • Organic acid addition salts can be exemplified.
  • the metal salt include alkali metal salts such as lithium salt, sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as magnesium and calcium salt, and metal salts such as aluminum and zinc.
  • ammonium salts include ammonium salts and alkylammonium salts such as tetramethylammonium salts.
  • organic amine salts include triethylamine salts, piperidine salts, morpholine salts, toluidine salts and the like. These salts can also be used as a solution at the time of use.
  • ALA a grouping of esters such as ALA methyl ester, ALA ethyl ester, ALA propyl ester, ALA butyl ester, ALA pentyl ester, and their hydrochlorides, phosphates, It is a sulfate, and ALA hydrochloride and ALA phosphate can be particularly preferably exemplified.
  • esters such as ALA methyl ester, ALA ethyl ester, ALA propyl ester, ALA butyl ester, ALA pentyl ester, and their hydrochlorides, phosphates, It is a sulfate, and ALA hydrochloride and ALA phosphate can be particularly preferably exemplified.
  • ALAs may form hydrates or solvates, and can be used alone or in combination of two or more.
  • ALA produced by any method of chemical synthesis, production by microorganisms, and production by enzymes can also be used.
  • composition of the present invention carriers such as stabilizers, dispersants, solvents, extenders, nutrients, excipients and the like are added to photosensitizers and ALAs as necessary.
  • a carrier to be formulated an organic or inorganic solid or liquid suitable for ingestion, usually an inert pharmaceutically acceptable carrier material is used.
  • the carrier is, for example, crystalline. Mention may be made of cellulose, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable and animal fats and oils, gums, polyalkylene glycols and the like.
  • dosage forms when the composition of the present invention is used as a therapeutic agent include injections, drops, intravesical injections, tablets, capsules, fine granules, syrups, cloths, suppositories, and the like. it can.
  • the ALAs are not limited to intravenous injections and infusions, but can be applied to various administration forms such as oral administration including sublingual administration, transdermal administration using a poultice, suppository, intravesical injection, etc. Oral administration is advantageous considering the burden of
  • the dosage of ALAs is 1 mg to 100 mg, preferably 10 mg to 50 mg, more preferably 15 mg to 25 mg, and further desirably 20 mg per kg body weight in terms of ALA hydrochloride.
  • the excitation light to be radiated is light having a wavelength of 480 to 580 nm, so that it can penetrate the skin and thin adipose tissue and can be sufficiently observed from above the skin and fat. What can be observed without excision is a gospel on the QOL.
  • a known light source can be used.
  • an LED preferably a flash light type LED, or a laser beam such as a semiconductor laser can be used.
  • An LED that is compact and advantageous in terms of cost and portability, particularly a flashlight type LED, can be preferably exemplified.
  • the laser beam of 480 to 580 nm is guided by optical fiber, the target site is excited with high intensity, and at the same time the fluorescence emitted by PpIX is guided to the spectroscope, and the fluorescence spectrum peculiar to PpIX is detected. PDD becomes possible.
  • MKN45 cells purchased from Riken Cell Bank
  • ALA 0.168 mg / mL Then, 5 mL of the hemoglobin solution was dispensed into a 60 mm dish, placed on the 35 mm dish cultured in the presence of ALA, and irradiated with light. Since hemoglobin is a major cause of light penetration inhibition in photodynamic therapy, light shielding with hemoglobin was performed in order to simulate the inside of a living body.
  • MTT reagent 3- [4,5-dimethylthiazol-2-yl] -2,5-diphenyltetrazolium bromide
  • methanol 50 mg / mL
  • phosphate buffer solution 50 mg / mL
  • SDS solution 10% SDS solution
  • FIG. 3 shows that when light shielding by hemoglobin is not performed (indicated by the left bar), light having peaks at 402 nm, 502 nm, 517 nm, 529 nm, and 636 nm showed similar light power density, but light shielding by hemoglobin was performed. In the case (indicated by the right bar), the transmission of light at 502 nm, 517 nm, and 529 nm was lower than the light power density at 636 nm when compared to the light power density at 636 nm.
  • the light killing effect of 502 nm, 517 nm, and 529 nm has the same cell killing effect although the light power density is lower than that of 636 nm. . Therefore, when the wavelength is in the vicinity of 480 to 580 nm, the tissue depth of light is maintained, and it can be said that the excitation efficiency of PpIX is higher than that of 636 nm.
  • mice with mouse numbers 1 to 3 were injected subcutaneously with 5 ⁇ 10 5 cells of HeLa cells.
  • the tumor size in three skid mice subcutaneously injected with HeLa cells 5 ⁇ 10 5 cells is shown in Table 1 below. It was confirmed that tumors each having a height of around 4 mm were present in the mouse subcutaneously.
  • ALA 750 mg / kg bw was administered to mice No. 1 and No. 2 by tail vein injection.
  • the mouse of mouse number 1 was irradiated with LED light having a peak wavelength at 517 nm
  • the mouse of mouse number 2 was irradiated with LED light having a peak wavelength at 629 nm.
  • the skid mice subjected to the above light irradiation are subjected to anesthesia treatment on the next day, and the portion containing HeLa cells is cut out, fixed with formaldehyde, dehydrated with ethanol and xylene, embedded in paraffin, and sliced at a thickness of 5 ⁇ m.
  • the obtained pieces were stained with hematoxylin and eosin, and the tissue was observed with an optical microscope. The results are shown in FIG.
  • the disease has a depth of at least 4 mm, light having a wavelength having a peak at 517 nm can reach the affected area, and is more effective than ALA-PDT using a wavelength having a peak at 629 nm. It was shown that.
  • the PDT and PDD of the present invention are useful in the medical treatment / diagnosis field.

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Abstract

　本発明は、血管や脂肪に包まれた皮下性のがんやリンパ節等、ある程度の深達度が必要な部位の診断や治療に適した光線力学的療法（ＰＤＴ）や光線力学的診断（ＰＤＤ）を提供することを課題とした。解決手段として、フォトフリン、プロトポルフィリンIX等のテトラピロール系化合物などの光増感剤、又は５－アミノレブリン酸（ＡＬＡ）、ＡＬＡメチルエステル、ＡＬＡエチルエステル、ＡＬＡプロピルエステル、ＡＬＡブチルエステル、ＡＬＡペンチルエステル、及びこれらの塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩などのＡＬＡ類を含む組成物を投与した後、波長４８０～５８０ｎｍの励起光を照射してがんを標的としたＰＤＴやＰＤＤを行うことである。

Description

光増感剤又は５－アミノレブリン酸類を用いる光線力学的治療
　本発明は、光増感剤又は５－アミノレブリン酸類を用いる光線力学的治療に関し、より詳しくは、光増感剤又は５－アミノレブリン酸類を投与後、波長４８０～５８０ｎｍの励起光を照射する光線力学的治療に関する。
　光線力学的療法は、光増感剤を投与し、患部に集積させ、光励起により生成される一重項酸素をはじめとする活性酸素種の殺細胞性を利用した治療法である。この光線力学的療法は、非侵襲的かつ治療痕が残りにくい治療法であるため、近年注目を集めている。また、光増感剤として用いられているものの多くはテトラピロールと呼ばれる構造を持ち、波長４００ｎｍ付近に特徴的に高い吸光度を示す吸光スペクトルのピークや、波長６００～７００ｎｍ付近に吸光スペクトルのピークをもち、腫瘍組織や新生血管へ特異的に集積することが知られている。光増感剤の吸光スペクトルのピークに対応する光を励起光として、腫瘍組織や新生血管に集積した光増感剤に照射することで生ずる一重項酸素が腫瘍組織や新生血管の細胞を変性・壊死させることができると考えられており、４００ｎｍ付近の短波長の光照射により、にきび等の皮膚表面の疾患の治療が、６００～７００ｎｍ付近の比較的組織深達性が良い長波長の光照射によりがん治療等が行われている（例えば、特許文献１参照）。
　他方、５－アミノレブリン酸（以下「ＡＬＡ」ともいう）は動物や植物や菌類に広く存在する、生体内に含まれる天然アミノ酸の一種であるが、ＡＬＡはそれ自体には光感受性はないものの、細胞内でヘム生合成経路の一連の酵素群により代謝活性化されたプロトポルフィリンＩＸ（以下「ＰｐＩＸ」ともいう）が４１０ｎｍ、５４５ｎｍ、５８０ｎｍ、６３０ｎｍ等にピークがある光増感剤として知られており（非特許文献１）、がん細胞内にＰｐＩＸを蓄積させた後に、６００～７００ｎｍ付近の励起光を照射することにより疾患部位の細胞を変性・壊死させる、５－アミノレブリン酸－光線力学的療法（以下「ＡＬＡ－ＰＤＴ」ともいう）の研究が進められている（例えば、特許文献２～９参照）。
特開２０１１－００１３０７号公報 特開２０１０－１６３４４５号公報 特開２００８－２０８０７２号公報 特開２００７－０１５９３８号公報 特開２００６－１８２７５３号公報 特開２００５－３５０４１８号公報 特開２００５－３４９０２８号公報 特開２００５－１３２７６６号公報 特開平１１－０１２１９７号公報
マルホ皮膚科セミナー「光線力学療法（ＰＤＴ）」２０１０年２月２５日放送、第２５回日本皮膚悪性腫瘍学会(2)　ワークショップ２より、松本義也
　光線力学的療法（ＰＤＴ）や光線力学的診断（ＰＤＤ）における励起光の組織深達性を阻害する要因は、主として脂肪、ヘモグロビン、メラニン等であるとされている。一般に、波長４００ｎｍ付近の光は、エネルギーが高いため光増感剤の励起には適しているが、組織深達性は低い。また、例えば、生体における光の深達を阻害するヘモグロビンの吸光スペクトルに関する図１（R.R. Andersonet al. J. invest dermatol 77, 13-19 (1981)）からも明らかなとおり、波長４００ｎｍ付近の光はヘモグロビンによる吸光作用を強く受けるため、光の深達性は、より一層低くなる。したがって、波長４００ｎｍ付近の光は、表層部位の診断や治療においては効率的であるが、血液や脂肪組織を通過することができないため、血液や脂肪に包まれた皮下性のがんやリンパ節等のある程度の深達性が必要な部位の診断や治療に用いることは困難であった。
　また、同じく図１からも明らかな通り、ヘモグロビンの吸光作用は、６００ｎｍより長波長側の領域において低いことが知られているが、６００ｎｍより長波長側の光は、深達性は比較的高いが、エネルギーが低く、光増感剤の励起という点では効率が悪い。そのためＰＤＴに際しては大きな光パワー密度を有する光を用いても長い光照射時間が必要となり、患者にとって負担となっていた。
　本発明の課題は、患者の負担を減らすとともに、血管や脂肪に包まれた皮下性のがんやリンパ節等、ある程度の深達度が必要な部位の診断や治療に適したＰＤＴやＰＤＤを提供することにある。
　本発明者らは、前記図１より、ヘモグロビンやビリルビン等の生体由来色素の吸光度が４８０～５８０ｎｍ付近で低くなっていることに着目し、生体表面を想定したヘモグロビンの遮光を行わない場合と、生体内部を想定したヘモグロビンの遮光を行なった場合とについて、各波長について、がん細胞の殺細胞効果について検討した。ヘモグロビンの遮光を行わない場合は、各波長における光パワー密度の差が生じないのに対し、ヘモグロビンによる遮光を行った場合には、４０２ｎｍの光においては光パワー密度がゼロになり、５０２～５２９ｎｍの波長においても、６３６ｎｍの光と比較すると顕著に低い値を示した（図３参照）。また、ヘモグロビンの遮光を行わない場合は、６３６ｎｍよりも５０２～５２９ｎｍ、５０２～５２９ｎｍよりも４０２ｎｍの光のほうが殺細胞効果は高かったが、驚くべきことに、ヘモグロビンの遮光を行った場合でも、５０２～５２９ｎｍの波長での殺細胞効果は、６３６ｎｍの光よりも高いかほぼ同じであり、５０２～５２９ｎｍの波長を用いると、光パワー密度が低くても、治療効果が高いであろうことを見いだした。
　すなわち、本発明は、（１）光増感剤又は５－アミノレブリン酸類を含む組成物であって、波長４８０～５８０ｎｍの励起光を照射する光線力学的治療のための組成物や、（２）光線力学的治療が、波長４８０～５８０ｎｍの励起光をがんに照射することを特徴とする上記（１）記載の組成物や、（３）波長５００～５３０ｎｍの励起光であることを特徴とする上記（１）又は（２）記載の組成物に関する。
　また、本発明は、（４）光増感剤又は５－アミノレブリン酸類を投与後、波長４８０～５８０ｎｍの励起光を照射することを特徴とする光線力学的治療法に関する。
　本発明の５００ｎｍ付近の光を用いることにより、６００ｎｍより長波長側の光を用いる場合よりも、光増感剤を効率よく励起することが可能になり、ＰＤＴやＰＤＤの効果向上、治療・診断時間の短縮が可能となるとともに、４００ｎｍの光が深達できない部位におけるＰＤＴやＰＤＤが可能となった。
生体における光の深達を阻害するヘモグロビンの吸光スペクトルに関する図である。 ヘモグロビンによる遮光の有無における、波長の相違によるＡＬＡ－ＰＤＴの殺細胞効果の結果を示す図である。 ヘモグロビンによる遮光の有無における、波長の相違による光パワー密度の測定結果を示す図である。 マウスにおける、波長の相違によるＡＬＡ－ＰＤＴの殺がん細胞効果に関するヘマトキシリン・エオシン染色の結果を示す図である。
　本発明は、光増感剤又は５－アミノレブリン酸類を含む組成物であって、波長４８０～５８０ｎｍ、好ましくは波長５００～５３０ｎｍの励起光を照射するＰＤＴやＰＤＤのための組成物や、光増感剤又は５－アミノレブリン酸類を投与後、波長４８０～５８０ｎｍ、好ましくは波長４９０～５７０ｎｍ、より好ましくは波長５００～５５０ｎｍ、さらに好ましくは５００～５３０ｎｍの励起光を照射する光線力学的治療法に関し、ＰＤＴの対象としては、疣、子宮頸部がん、皮膚がん、甲状腺がん、悪性脳腫瘍などの表在性のがんや皮下性のがん、中でも皮下数ｍｍのがんを好適に例示することができ、ＰＤＤの対象としては、センチネルリンパ節を好適に例示することができる。また、ＰＤＤにより摘出前リンパ節転移診断を行うことが可能になる。
　可視光を吸収して蛍光を発し、また、活性酸素を発生することができる上記光増感剤としては、ＰＤＴやＰＤＤに使用されている光増感剤であればすべて使用することができるが、中でもテトラピロール系化合物を好適に例示することができ、具体的には、フォトフリン、レザフリン、プロトポルフィリンIX、フォスキャン、クロリン、ウロポルフィリンI、ウロポルフィリンIII、ヘプタカルボキシルポルフィリンI、ヘプタカルボキシルポルフィリンIII、ヘキサカルボキシルポルフィリンI、ヘキサカルボキシルポルフィリンIII、ペンタカルボキシルポルフィリンI、ペンタカルボキシルポルフィリンIII、コプロポルフィリンI、コプロポルフィリンIII、イソコプロポルフィリン、ハルデロポルフィリン、イソハルデロポルフィリン、ヘマトポルフィリン、メソポルフィリン、エチオポルフィリン、ピロポルフィリン、デューテロポルフィリンIX、ペンプトポルフィリン、ＡＴＸｓ－１０等を挙げることができる。また、投与量は可視光でのＰＤＴで推奨される量と同量である。
　本発明において５－アミノレブリン酸類（ＡＬＡ類）とは、５－アミノレブリン酸（ＡＬＡ）若しくはその誘導体、又はこれらの塩をいう。ＡＬＡは公知の化合物であり、それ自身は可視光の吸収も弱く光照射で蛍光も活性酸素も発生しないが、投与後体内で光増感物質であるプロトポルフィリンに代謝されるため光増感剤として有利に作用する。ＡＬＡ類を投与した場合のプロトポルフィリンIXの蓄積は、がん、異形成、細菌・真菌感染部位、ウイルス感染細胞などの病変部に特異的であり、また、ＡＬＡ類は安全性も高い化合物であるためもっとも有望な光増感剤として作用する。
 ＡＬＡやその誘導体は、下記式（Ｉ）で示される（式中、Ｒ１は、水素原子又はアシル基を表し、Ｒ２は、水素原子、直鎖若しくは分岐状アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　ＡＬＡ類の中でも式（Ｉ）のＲ１及びＲ２が共に水素原子の場合であるＡＬＡ又はその塩を好適に例示することができる。ＡＬＡは、δ－アミノレブリン酸とも呼ばれるアミノ酸の１種である。また、ＡＬＡ誘導体としては、式（Ｉ）のＲ１が水素原子又はアシル基であり、式（Ｉ）のＲ２が水素原子、直鎖若しくは分岐状アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基である、５－ＡＬＡ以外の化合物を挙げることができる。
　式（Ｉ）におけるアシル基としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、オクタノイル、ベンジルカルボニル基等の直鎖又は分岐状の炭素数１～８のアルカノイル基や、ベンゾイル、１－ナフトイル、２－ナフトイル基等の炭素数７～１４のアロイル基を挙げることができる。
　式（Ｉ）におけるアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基等の直鎖又は分岐状の炭素数１～８のアルキル基を挙げることができる。
　式（Ｉ）におけるシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロドデシル、１－シクロヘキセニル基等の飽和、又は一部不飽和結合が存在してもよい、炭素数３～８のシクロアルキル基を挙げることができる。
　式（Ｉ）におけるアリール基としては、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル基等の炭素数６～１４のアリール基を挙げることができる。
　式（Ｉ）におけるアラルキル基としては、アリール部分は上記アリール基と同じ例示ができ、アルキル部分は上記アルキル基と同じ例示ができ、具体的には、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、ベンズヒドリル、トリチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル基等の炭素数７～１５のアラルキル基を挙げることができる。
　上記ＡＬＡ誘導体としては、Ｒ１が、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル基等である化合物や、上記Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル基等である化合物が好ましく、上記Ｒ１とＲ２の組合せが、ホルミルとメチル、アセチルとメチル、プロピオニルとメチル、ブチリルとメチル、ホルミルとエチル、アセチルとエチル、プロピオニルとエチル、ブチリルとエチルの組合せなどを好適に例示することができる。
　ＡＬＡ類は、生体内で式（Ｉ）のＡＬＡ又はその誘導体の状態で有効成分として作用すればよく、投与する形態に応じて、溶解性を上げるための各種の塩、エステル、または生体内の酵素で分解されるプロドラッグ（前駆体）として投与することができる。例えば、ＡＬＡ及びその誘導体の塩としては、薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩等を挙げることができる。酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の各無機酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、トルエンスルホン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、グリコール酸塩、メタンスルホン酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩等の各有機酸付加塩を例示することができる。金属塩としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等の各アルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウム塩等の各アルカリ土類金属塩、アルミニウム、亜鉛等の各金属塩を例示することができる。アンモニウム塩としては、アンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩等のアルキルアンモニウム塩等を例示することができる。有機アミン塩としては、トリエチルアミン塩、ピペリジン塩、モルホリン塩、トルイジン塩等の各塩を例示することができる。なお、これらの塩は使用時において溶液としても用いることができる。
　以上のＡＬＡ類のうち、望ましいものは、ＡＬＡ、及びＡＬＡメチルエステル、ＡＬＡエチルエステル、ＡＬＡプロピルエステル、ＡＬＡブチルエステル、ＡＬＡペンチルエステル等の各種エステル類、並びに、これらの塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩であり、ＡＬＡ塩酸塩やＡＬＡリン酸塩を特に好適に例示することができる。
　以上のＡＬＡ類は、水和物又は溶媒和物を形成していてもよく、またいずれかを単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。また、ＡＬＡ類は、化学合成、微生物による生産、酵素による生産のいずれの方法によって製造したものも用いることができる。
　上記ＡＬＡ類を水溶液として調製する場合には、ＡＬＡ類の分解を防ぐため、水溶液がアルカリ性とならないように留意する必要がある。アルカリ性となってしまう場合は、酸素を除去することによって分解を防ぐことができる。
　本発明の組成物には、光増感剤やＡＬＡ類には、安定化剤、分散剤、溶剤、増量剤、栄養剤、賦形剤等の担体が必要に応じて加えられている。配合される担体としては、摂取するために適した有機または無機の固体または液体の、通常は不活性な製薬学的に許容できる担体材料が用いられ、具体的には、担体には例えば結晶性セルロース、ゼラチン、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物性および動物性脂肪および油、ガム、ポリアルキレングリコール等を挙げることができる。本発明の組成物を治療剤として用いる場合の剤型としては、注射剤、点滴剤、膀胱内注入剤、錠剤、カプセル剤、細粒剤、シロップ剤、発布剤、座薬等を例示することができる。
　上記テトラピロール系の光増感剤の多くは静脈内注射や点滴で投与される。他方、上記ＡＬＡ類は静脈内注射や点滴に限らず、舌下投与も含む経口投与、パップ剤等による経皮投与、座薬、膀胱内注入などの各種の投与形態が適用可能であるが、患者の負担を考えると経口投与が有利である。また、ＡＬＡ類の投与量は、ＡＬＡ塩酸塩換算で、体重１ｋｇあたり、１ｍｇ～１００ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ～５０ｍｇ、より好ましくは１５ｍｇ～２５ｍｇ、さらに望ましくは２０ｍｇである。
　他方、通常のＡＬＡ類や光増感剤を用いるＰＤＤの場合、励起効率の高い紫色の可視光を照射して光増感物質のソーレーバンドで吸収し、発生する赤色蛍光で患部を診断する。一般に浅い部位の診断や手術中の切除部位の決定などに使われる技術であるために、光深達度の低い紫色の光でも問題がないように思われるが、実際の手術などでは患部の表層に脂肪組織が存在する場合が多く、紫色可視光は脂肪で吸収されてしまうため、光増感物質を励起することができない。現実には、例えばセンチネルリンパ節のがん転移などをＰＤＤする場合は切除した後切断し、切断面を観察する必要がある。
　本発明の光線力学的診断剤を用いたＰＤＤの場合、照射する励起光は波長４８０～５８０ｎｍの光であるため皮膚や薄い脂肪組織を透過でき、皮膚や脂肪の上からでも十分観察できる。このように切除することなく観察できることはＱＯＬ上の福音となる。
　波長４８０～５８０ｎｍの励起光を照射する光源としては、公知のものを使用することができ、例えばＬＥＤ、好ましくはフラッシュライト型ＬＥＤや、半導体レーザー等のレーザー光を挙げることができるが、装置がコンパクトになり、コスト面や可搬性において有利であるＬＥＤ、中でもフラッシュライト型ＬＥＤを好適に例示することができる。また、４８０～５８０ｎｍのレーザー光を光ファイバーで導光し、対象部位を高強度励起すると同時にＰｐＩＸが発する蛍光を分光器に導光し、ＰｐＩＸ特有の蛍光スペクトルを検知することでより高感度かつ定量的なＰＤＤが可能となる。
　以下に、実施例を挙げてこの発明をさらに具体的に説明するが、この発明の技術的範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。
（波長の相違によるＡＬＡ－ＰＤＴの殺細胞効果の検討）
　３５ｍｍディッシュに培養されたＭＫＮ４５細胞（Riken Cell Bankから購入）をＡＬＡ　０．１６８ｍｇ／ｍＬ存在下で４時間培養した。そして６０ｍｍディッシュにヘモグロビン溶液を５ｍＬ分注し、ＡＬＡ存在下にて培養した前記３５ｍｍディッシュの上に乗せ、光照射を行った。ヘモグロビンは、光線力学的治療において、光の侵達阻害の主な原因とされていることから、生体内部を模擬するために、ヘモグロビンによる遮光を行った。４０２ｎｍ，５０２ｎｍ，５１７ｎｍ，５２９ｎｍおよび６３６ｎｍにピークを有する光を４．５Ｊ／ｃｍ２になるように光照射（５ｍＷ／ｃｍ２，１５ｍｉｎ）した。また対照として、ヘモグロビンによる遮光を行わない場合においては、ヘモグロビン溶液をリン酸緩衝溶液に代えた以外は同様な方法を用いて照射を行った。
　光照射後の細胞生存率はＭＴＴアッセイ法を用いて測定した。ＭＴＴ試薬(3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazolium bromide)をメタノールに５０ｍｇ／ｍＬになるように溶解させ、使用時に、リン酸緩衝溶液にて１０倍希釈したものを用いた。上記の各励起光を照射後２４時間経過したとき、ＭＴＴ試薬をＭＫＮ４５細胞が培養された３５ｍｍディッシュ１枚（２ｍＬ）あたり２００μＬを添加し、４時間ＣＯ２インキュベーターにて４時間静置した。静置後に、１０％ＳＤＳ溶液を２ｍＬ添加し、再度ＣＯ２インキュベーターに終夜静置した。その後、９６ウェルプレートに２００μＬ分注し、プレートリーダー（Bio-Rad社製）を用いて５７０ｎｍの吸光度を測定した。細胞の培養されていない培地にこの作業を行ったときの吸光度を０％、コントロールとして培養された細胞にこの作業を行ったときの吸光度を１００％として、各サンプルの吸光度から生存率を測定した。この結果を図２に示す。また、ヘモグロビンによる遮光を行ったときの光パワー密度は、パワーメーター（サイエンテックス社製）を用いて測定したときの結果を図３に示す。
（結果）　
　図２より、ヘモグロビンによる遮光を行わない場合（左側のバーで示す）、ピークを４０２ｎｍ、５０２ｎｍ、５１７ｎｍ、５２９ｎｍ、６３６ｎｍに有する光の順に、ＡＬＡ－ＰＤＴによる殺細胞効果を示した。これは、ＰｐＩＸを励起する効率が高い波長の順番と一致する。したがって、ヘモグロビン遮光を行わない場合は、皮膚表面においてＡＬＡ－ＰＤＴを行った場合に想定されるので、皮膚表面においても同様の効果をもたらすであろうことが推定される。
　また図２より、ヘモグロビンによる遮光を行った場合（右側のバーで示す）、ピークを５０２ｎｍ、５１７ｎｍ、５２９ｎｍ、６３６ｎｍに有する光はＡＬＡ－ＰＤＴによる殺細胞効果を示したが、４０２ｎｍをピークに有する光は、ＡＬＡ－ＰＤＴによる殺細胞効果を示さなかった。この結果により４００ｎｍ付近の波長ではＰｐＩＸの励起効率は高いが組織深達性が低く、深部の励起ができないため、皮下の治療には不適であることが確認された。
　図３より、ヘモグロビンによる遮光を行わない場合（左側のバーで示す）、ピークを４０２ｎｍ、５０２ｎｍ、５１７ｎｍ、５２９ｎｍ、６３６ｎｍに有する光では同様な光パワー密度を示したが、ヘモグロビンによる遮光を行った場合（右側のバーで示す）、５０２ｎｍ、５１７ｎｍ、５２９ｎｍの光の透過においては、６３６ｎｍの光のパワー密度と比較したとき、６３６ｎｍよりも光のパワー密度より低くなっていた。
　以上のことから、ヘモグロビンによる遮光を行った際の殺細胞効果においては、５０２ｎｍ、５１７ｎｍ、５２９ｎｍの光は、６３６ｎｍよりも光のパワー密度が低いものの同等の殺細胞効果を得ることが確認された。したがって、４８０～５８０ｎｍ付近の波長であれば、光の組織深達性が維持され、６３６ｎｍに比べてＰｐＩＸの励起効率が高いといえる。
（波長の相違によるＡＬＡ－ＰＤＴのがん治療効果の検討）
　マウス番号１～３の３匹のスキッドマウスにＨｅＬａ細胞５×１０５ｃｅｌｌｓを皮下注射した。ＨｅＬａ細胞５×１０５ｃｅｌｌｓを皮下注射した３匹のスキッドマウスにおける腫瘍の大きさを以下の表１に示す。それぞれ４ｍｍ前後の高さの腫瘍がマウスの皮下内に存在していることが確認された。このように、腫瘍の大きさが表１に記載のようになるまで飼育した後に、マウス番号１及び２のマウスにＡＬＡ７５０ｍｇ／ｋｇｂ.ｗ.を尾静脈注射により投与した。４時間後に、５１７ｎｍにピーク波長をもつＬＥＤ光をマウス番号１のマウスに照射し、６２９ｎｍにピーク波長をもつＬＥＤ光をマウス番号２のマウスに照射した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　上記光照射を行ったスキッドマウスにつき、翌日に麻酔処理を行い、ＨｅＬａ細胞を含む部分を切り出し、ホルムアルデヒドで固定し、エタノール及びキシレンにて脱水処理後パラフィン包埋し、５μｍの厚さで薄切した小片をヘマトキシリン・エオシンで染色し、組織を光学顕微鏡にて観察した。結果を図４に示す。
（結果）
　光を照射していないマウス番号３の顕微鏡写真では、がん細胞が生存していることを確認することができるが、マウス番号１及び２の細胞は、細胞質の濃縮や核の消失、並びに、水疱が発生したことによる細胞と細胞との間の隙間が観察され、ＡＬＡ－ＰＤＴの効果が示された。また、マウス番号１及び２の細胞を比較すると、５１７ｎｍの光を照射したマウス番号１の細胞のほうが、細胞の密度が低いことから水泡の発生した量が大きいと推定でき、ＡＬＡ－ＰＤＴの効果が高かったことが確認された。したがって、少なくとも深さ方向４ｍｍまでの疾患であれば、５１７ｎｍにピークを有する波長の光は、患部への深達が可能であり、６２９ｎｍにピークを有する波長を用いたＡＬＡ－ＰＤＴより効果があることが示された。
　本発明のＰＤＴやＰＤＤは医療の治療・診断分野に有用である。

Claims (4)

  1. 光増感剤又は５－アミノレブリン酸類を含む組成物であって、波長４８０～５８０ｎｍの励起光を照射する光線力学的治療のための組成物。
  2. 光線力学的治療が、波長４８０～５８０ｎｍの励起光をがんに照射することを特徴とする請求項１記載の組成物。
  3. 波長５００～５３０ｎｍの励起光であることを特徴とする請求項１又は２記載の組成物。
  4. 光増感剤又は５－アミノレブリン酸類を投与後、波長４８０～５８０ｎｍの励起光を照射することを特徴とする光線力学的治療法。
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