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A corrida foi a quarta etapa do Campeonato Mundial de Fórmula 1 de 2021, a 61ª edição do Grande Prêmio da Espanha, a 51ª vez que foi apresentada como uma etapa do Campeonato Mundial e a 31ª vez que o Grande Prêmio da Espanha ocorreu no Circuito de Barcelona-Catalunha. Esta foi a primeira corrida de Fórmula 1 realizada neste layout do circuito, com a curva 10 tendo sido remodelada de um grampo de cabelo apertado para uma curva mais rápida, para melhorar a segurança dos pilotos.
Os pilotos e equipes eram os mesmos da lista de inscritos da temporada, sem pilotos substitutos adicionais para a corrida. Robert Kubica dirigiu na primeira sessão de treinos pela Alfa Romeo Racing no lugar de Kimi Räikkönen, enquanto Roy Nissany dirigiu pela Williams, substituindo George Russell. A fornecedora de pneus Pirelli trouxe os compostos de pneus C1, C2 e C3 (designados duro, médio e macio, respectivamente) para as equipes usarem no evento.
Na época do evento, a Fórmula 1 planejava realizar vinte e três Grandes Prêmios.
O Grande Prêmio foi realizado a portas fechadas devido à pandemia de COVID-19 na Espanha .Devido a uma mudança no protocolo de comparecimento em Barcelona, o evento recebeu aprovação para uma multidão de 1.000. Os presentes na audiência da corrida eram membros do Circuito de Barcelona-Catalunha que precisavam solicitar comparecimento.
Nikita Mazepinin, russo, mas competiu como um competidor neutro usando a designação RAF (Federação Russa de Automobilismo), já que oTribunal Arbitral do Esporte manteve a proibição da Rússia competir em Campeonatos Mundiais. A proibição foi implementada pela Agência Mundial Antidopingem resposta ao programa de doping patrocinado pelo estadode atletas russos.