LEUCEMIA LIMFATICĂ CRONICĂ

ALL CLL Lymphomas MM

naïve

B-lymphocytes

Plasma
Lymphoid cells
progenitor T-lymphocytes

AML Myeloproliferative disorders

Hematopoietic Myeloid Neutrophils
stem cell progenitor

Eosinophils

Basophils

Monocytes

Platelets

Red cells
 Sindrom limfoproliferativ cronic
Proliferare clonală acumulare ( cinetica lentă, domină
inhibarea apoptozei supraexpresia bcl-2/proliferare)
de limfocite cu aspect morfologic matur

11% dintre neoplaziile hematologice

• MO
• SP
• Ggl, splina, ficat – determinând creşterea în volum a
acestora

Sensibilitate scăzută a clonei maligne la drogurile citotoxice

Cea mai frecventă leucemie la adult 30%; B/F = 2/1
 WHO classification
B-Cell neoplasms T-cell and NK-cell neoplasms
- Precursor B-cell neoplasm: - Precursor T-cell neoplasm:
B-lymphoblastic leukemia/lymphoma T-lymphoblastic lymphoma/leukemia
- Mature (peripheral) B-cell neoplasms: - Mature (peripheral) T-cell neoplasms:
B-cell chronic lymphocytic leukemia/small T-cell prolymphocytic leukemia
lymphocytic lymphoma T-cell granular lymphocytic leukemia
B-cell prolymphocytic leukemia Aggressive NK-cell leukemia
Lympfoplasmacytic lymphoma Adult T-cell lymphoma/leukemia (HTLV1 +)
Splenic marginal zone B-cell lymphoma Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type
(+ /- villous lymphocytes)
Enteropathy-type T-cell lymphoma
Hairy cell leukemia
Hepatosplenic gamma-delta T-cell lymphoma
Plasma cell myeloma/plasmacytoma
Subcutaneous panniculitis-like T-cell
Extranodal marginal zone B-cell lymphoma lymphoma
of MALT type
Mycosis fungoides/Sezary syndrome
Nodal marginal zone B-cell lymphoma
(+/— monocytoid B cells) Anaplastic large-cell lymphoma, T/null cell,
primary cutaneous type
Follicular lymphoma
Peripheral T-cell lymphoma, not otherwise
Mantle-cell lymphoma characterized
Diffuse large B-cell lymphoma
Angioimmunoblastic T-cell lymphoma
Mediastinal large B-cell lymphoma
Anaplastic large-cell lymphoma, T/null cell,
Primary effusion lymphoma primary systemic type
Burkitts lymphoma/Burkitt cell leukemia
 Etiologia - necunoscută

Factori incriminaţi, fără o corelaţie fermă:

1. chimicale:
- insecticide, ierbicide, fertilizatori, DDT;
- industria cauciucului, benzen, xilen, tetraclorura de carbon
2. Infecţii virale: HTLV-1 şi 2, VEB
3. Factori genetici: AHC de LLC sau alte limfoproliferări (agregare
familială + risc de 2X mai mare la rudele pac LLC faţă de pop.
generală).

Cauzele agregării familiale:

- Genetice
- Factori ambientali comuni
- Ambele

Fen. de anticipare: forme mai severe şi la vârste mai tinere la generaţii

succesive
 Originea celulei leucemice – LyB din
zona marginală a foliculului limfatic

Studiul mutaţional al genelor ce codifică porţiunea

variabilă a lanţurilor grele SIg

2 boli diferite
- Caracteristici morfologice şi fenotipice comune
- Potenţial evolutiv şi prognostic diferit
 CLL - VH Mutation
50/50

Naive B cells Memory B cells

Unmutated VH Mutated VH

CLL CLL
Fast progression Slow Progression
Short survival Long Survival
 Citogenetică şi biologie moleculară
Ex. citogenetice Biologie moleculară
• Anom. clonale 80%
• Anom. cr. clonale 40-50%
– Trisomia 12
– Del 13q- (50% din cazuri) (fav)
– Del 11q- (nefav)
• Rare în clona leucemică, apar
2-3% DEL 17p+p53
odată cu progresia bolii
Frecvenţa creşte proporţional cu
• Del17p (rezistenţă la tratament)–
recăderi repetate, Richter =
17% dintre pacienţi se asociază cu
anomalie ce se asociază cu
mutaţia p53 = inh. apoptoza – eşec
progresia bolii
terapeutic şi scăderea
supravieţuirii
 Ly T si NK Micromediul

• Nr. LyT şi NK sunt • Din ggl si MO – celulele

predictive pentru stromale furnizează stimuli
supravieţuirea globală de proliferare şi
supravieţuire, protejând
• Creşterea LyTs –
celulele leucemice de
anunţă apropierea apoptoza
momentului în care
pacienţii vor avea
nevoie de tratament
 Clinica

• Asimptomatic
• Simptomatic – 15%
– Astenie fizicăScadere ponderala
– Saţietate precoce
– Manifestări hemoragipare
– Poliadenopatie
– Splenomegalie
– Rar – infiltrarea altor organe – rinichi, plămân, pleura,
cutanat
– Infecţii frecvente – în stadiile avansate
Paraclinic

1. HLG Ly>5000/mm3
Anemie/Tpenie
– De cauza centrala
– Sechestrare splenica
– Autoimuna
2. Flowcitometria
 B-CLL laboratory features

• Immunophenotype:

– CD5+/CD19+/CD23+/CD20+, CD200+

– sometimes also CD38+ (marker de prognostic independent

perioada scurta disgnostic/initiere terapie si supravietuire scurta)

– low expression of CD22;

– lack expression of CD 10-, CD 103-,

– 90% of the patient have a very weak expression of surface

immunoglobulin (kappa or lambda light chain, IgM, IgD)
 Paraclinic
3. MO si PBO
4. Biopsia ganglionara
5. Examenul citogenetic si de biologie moleculara
6 . Investigatii biochimice – nespecifice
- LDH
- beta2microglobulina
- Hiperuricemie
7. Markerii virali hepatitici, B – Mabthera
8. Ecocardiografie cu determinarea fractiei de ejectie –
antracicline
9. Test de sarcina – femei tinere in perioada fertila candidate la
CT
 Diagnostic pozitiv – criterii de diagnostic

1. Limfocitoza monoclonala B > 5000/mm3 (97-

98%)
2. IF: CD19+, 20slab+, 23+, SIg slab +, CD5
3. Restrictie kappa/lambda
 RAI
stadiul descriere risc supravietuire

0 Criterii de diagnostic scazut >12 ani

I 0 + adenopatii intermediar

II 0 + hepatosplenomegalie intermediar 8-10 ani

III 0 + anemie de cauza inalt

centrala
IV 0 + trombocitopenie de inalt 6 ani
cauza centrala
 Binet
Stadiul descriere risc supravietuire

A < 3 sectoare scazut >12 ani

ganglionare
B > 3 sectoare intermediar 8-10 ani
ganglionare
C anemie si/sau inalt 6 ani
trombocitopenie
 Diagnostic diferential
Limfocitoza policlonala Limfocitoza monoclonala B
• Reactive, benigne, Ly T/B • Ly circulante cu acelasi
imunofenotip similar LLC
• Tineri, tranzitorii, context
• Ly < 5000/mm3
evocator
• Absenta adenopatiilor
• Ly T – MI/sdr. mononucleozice, • Absenta citopeniilor
CMV, sifilis, TBC, status
postsplenectomie • Incidenta creste cu varsta:
• Ly B – limfocitoza policlonala - 0.3% sub 40 de ani,
persistenta, femei 40-50 ani, - 2,1% intre 40-60 de ani si
fumatoare - 5,2% intre 60-90 de ani
• Frecventa limfocitozei
monoclonale B la rudele de
gradul I ale pacientilor cu LLC
este semnificativ mai mare
Diagnostic diferential – alte limfoproliferari maligne
Limfomul limfocitic difuz

Componenta tumorala> • Leucocitoza moderata

componenta leucemica • Limfocitoza redusa
• Adenopatii • MO- infiltrat redus
• hepatosplenomegalie
Diagnostic diferential – alte limfoproliferari maligne
Limfomul limfoplasmocitar

• Clinica asemanatoare • Populatia limfocitara

• Biologie asemanatoare prezinta diferentiere
plasmocitara
• Exprima SIg in cantitate
crescuta, CD5-
• MO- mielofibroza si
hiperplazie mastocitara
• Majoritatea cazurilor-
pick monoclonal seric
 Diagnostic diferential – alte limfoproliferari maligne
Macroglobulinemia Waldenstrom

• Poliadenopatie • IgM in cantitate

• Hepatosplenomegalie crescuta
(forma particulara a LMNH • Fenomene de
plasmocitoid) hipervascozitate
Diagnostic diferential – alte limfoproliferari maligne
Limfomul folicular

• Cel mai frecvent tip de • IF: CD 19+, CD 20+, SIg+

limfom bogat reprezentate,
• MO afectata in 30-50% FMC7+, CD 10+, CD 23+,
dintre cazuri CD5-
• De obicei nu prezinta • T(14;18)
descarcare leucemica • Dg. biopsie ganglionara
 Diagnostic diferential – alte limfoproliferari maligne
Limfomul malign nonHodgkin al zonei de manta

• 50-55 ani • IF: CD 19+, CD 20+, SIg+,

• B>F FMC7+, CD5+ dar CD 23
• 65% invadare MO la -, CD 10 -, ciclina D1 +
diagnostic si 33% • T(11;14)
descarcare leucemica
• Uneori domina leucocitoza
in defavoarea volumului
ganglionar
Diagnostic diferential – alte limfoproliferari maligne
Leucemia prolimfocitara (LP)
- De novo
- transformare a LLC
• Splenomegalie
importanta cu leucocitoza
si adenopatii adesea
absente
• ProLy – celule mari cu
nucleu rotund/ovalar, cu
nucleol vizibil > 55% SP
• IF – pierde CD5- si
exprima FMC7+ si CD20+
intens
Diagnostic diferential – alte limfoproliferari maligne
Leucemia cu celula paroase (HCL)

• Pancitopenie cu
neutropenie si
splenomegalie
• Adenopatii rare
• SP/MO – tricoleucocite
• FA tartrat rezistenta +
• CD19+, CD20+, CD22+,
CD25+, FMC7+, CD5-,
CD10-, CD23-
 Diagnostic diferential – alte limfoproliferari maligne
Limfomul splenic cu limfocite viloase

• 60-65 ani • IF: CD19+, CD 20+, CD

• B/F = 2/1 22+, FMC7+, CD5-,
• Domina splenomegalia CD10-, CD23-
• L < 25 000/mm3
• Celule asemanatoare
tricoleucocitelor dar
mai mici, vizibile in MO
 CLL phenotype
CD5+
CD10-
CD19+
CD20dim
CD23+/ CD200+
SIg dim

Strati et al. Blood, 2015

 Evolutie

• Supravietuirea globala 4-6 ani medie, pana la 10 ani

• cazuri 35 ani

➢ O faza linistita caracterizata prin limfocitoza sangvina

➢ O faza tumorala caracterizata prin adenopatie si
splenomegalie
➢ O faza de aparitie a complicatiilor
➢ O faza terminala cu infectii grave si casexie
 Complicatii
1. Infectioase
2. Autoimune
3. A doua neoplazie
- hematologica – LA, SMD
- nonhematologica: melanom, neo pulmonar…..
4. Transformarea Richter (sindrom Richter) BH, DLBCL – 2
– 15%
5. Transformare prolimfocitara – 2% dintre pacienti dupa
2-3 ani de evolutie ( agravarea citopeniilor, accentuarea
organomegaliei, rezistenta la tratament)
 Anomalii imunologice

Ly B
– Hipogamaglobulinemie (30-70% corelat masei tumorale)
– Prezenta unui pick monoclonal (IgM) – 10%
– Alterarea raspunsului la antigene si la vaccinare
LyT
- CD4, CD8 crescute, CD4 deficit functional, CD4/CD8 (creste
activitatea CD8)
- Deficite in expresia unor antigene si liganzi – alterarea functiei
de cooperare cu Ly B
- Rezulta incapacitatea celulelor T de a initia, mentine si finaliza
raspunsul imun
 Anomalii imunologice

Ly NK
- Hipogranulare
- Scaderea activitatii distructive
Neutrofile
- Scaderea functiei fagocitante si bactericide
- Anomalii ale capacitatii de migrare si chemotaxie
Monocite/macrogage
- Scaderea capacitatii citotoxice
Complementul
- Scaderea nivelului
- Defecte de activare si legare
 Prognosis: effect of VH gene mutations on
survival
100 Unmutated VH gene
90 Median = 117 months
Mutated VH gene
80
Percent surviving (%)

Median = 293 months

70
60
50
40
30
20
10
0
0 25 50 75 100 125 150 175 200 225 250 275 300 325

Months

1. Hamblin TJ, et al. Blood. 1999;94:1848-1854.

The CLL-International Prognostic Index – untreated CLL

Prognostic factor Points

• Del17p on FISH or TP53 mutation 4
• Unmutated IGHV genes 2
• Serum β2 microglobulin >3.5 mg/L 2
• Rai stage I–IV 1
• Age >65 years 1
Cumulative CLL-IPI score Risk category 5-year
TFSa
0–1 Low risk 78%
2–3 Intermediate risk 54%
4–6 High risk 32%
7–10 Very high risk 0%
 Tratament - paleativ
• Simptomatic
• Specific
Obiectiv:
- buna calitate a vietii,
- prelungirea perioadei libere de boala,
- cresterea supravietuirii
AutoTMO nu se indica – nu aduce avantaj de
supravietuire
AlloTMO in cazuri selectate, trialuri, tineri, high risk si
very high risk, care nu raspund sau pierd raspunsul la
tratamentul chimioterapic
 Tratament simptomatic
. Transfuziile de masa eritrocitara – se indica la pacienti cu
1
Hb<7g/dl, in functie de starea clinica
2. Transfuziile de masa trombocitara – se indica la pacienti cu
Tr<10.000/mmc
3. Tratament antiinfectios
a. Tratament antibiotic/antifungic/antiviral profilactic in
functie de diversele scheme de chimioterapie folosite
b. Tratament antibiotic/antifungic/antiviral in caz de infectii
active
4. Factori de crestere
a. Eritropoetina (EPO) – indicata la pacienti cu Hgb 9-11g/dl,
simptomatici
- EPO-alfa 40.000 u.i/sapt
- EPO-beta 30.000 u.i/sapt
- Darbopoetina 500µg/3 sapt
b. G-CSF – la pacienti cu neutropenie severa (<500/mmc), febrili
- 300-480µg/zi s.c. pana la neutrofile>1000/mmc
 Etapele strategiei terapeutice specifice

1. Stabilirea diagnosticului pozitiv

2. Stabilirea necesitatii initierii terapiei
3. Alegerea strategiei in functie de varsta si
comorbiditatile pacientului
 Active disease should be clearly documented to initiate therapy.
At least 1 of the following criteria should be met.
1. Evidence of progressive marrow failure
a. Hb <10 g/dL or
b. PLT <100 000/mm3
2. Massive ( >6 cm below the left costal margin) or progressive or symptomatic
splenomegaly.
3. Massive nodes ( >10 cm in longest diameter) or progressive or symptomatic
lymphadenopathy.
4. Progressive lymphocytosis with an increase of >50% over a 2-month period, or
lymphocyte doubling time < 6 months. Factors contributing to lymphocytosis other
than CLL (eg, infections, steroid administration) should be excluded.
5. Autoimmune complications including anemia or thrombocytopenia poorly
responsive to corticosteroids.
6. Symptomatic or functional extranodal involvement (eg, skin, kidney, lung,
spine).
7. Disease-related symptoms as defined by any of the following:
a. Unintentional weight loss >10% within the previous 6 months.
b. Significant fatigue (ECOG performance scale 2 or worse)
c. Fevers >38.0°C for 2 or more weeks without evidence of infection.
d. Night sweats for >1 month without evidence of infection
 Criterii de introducere a terapiei – pacienti cu
boala activa IWCLL 2018
1. Progressive marrow failure, hemoglobin <10 g/dL or platelet count
of <100 × 109/L
2. Massive (≥6 cm below the left costal margin) or progressive or
symptomatic splenomegaly
3. Massive (≥10 cm in longest diameter) or progressive or symptomatic
lymphadenopathy
4. Progressive lymphocytosis with an increase of ≥50% over a 2-month
period or lymphocyte doubling time of <6 months
5. Autoimmune complications of CLL, that are poorly responsive to
corticosteroids
6. Symptomatic extranodal involvement (e.g., skin, kidney, lung, spine)
7. Disease-related symptoms, including:
◦ Unintentional weight loss of ≥10% within the previous 6
months
◦ Significant fatigue
◦ Fever ≥38 °C for 2 or more weeks without evidence of infection
◦ Night sweats for ≥1 month without evidence of infection
 Varstnici >70 de ani cu
comorbiditati care nu Tineri
tolereaza analogii de purina

• Leukeran 2-8 mg/zi • RFC – 70% RC si 90-95% RC+RP, 375

continuu sau 12 mg/m2 ziua 1 ciclul I si apoi 500
mg/m2 X 7 zile/luna mg/m2 ziua 1 ciclurile 2-6, F
la 28 zile 25mg/m2 zilele 1-5, CFS 250 mg/m2
• Leukeran+Prednison zilele 1-3 la 4 saptamani
15 mg/m2 5 zile +
40-60 mg/zi 7
zile/luna
• CVP +/- R
• LK + Obinutuzumab
 Efecte adverse
LK, LK+Pdn Fludara/Rituximab

• Mielosupresia • Fludara
• Mielodisplazia – utilizare – risc infectios prin mielo si
indelungata imunosupresie
- risc crescut de AHAI si Tpenie
imuna
• Rituximab
- sindrom pseudogripal
- leucoencefalita multifocala
progresiva
- reactivarea virala B
- infectii
 Pacientii high risk – 17p-

• del(17p) sau mutaţia p53 nu răspund la

chimioterapia convenţională cu fludarabină
sau FC
• FCR, supravieţuirea fără progresia bolii a
acestor pacienţi rămâne de scurtă durată
• ESMO – IBRUTINIB linia I
 P 53 / Boala refractara sau recadere

• Ibrutinib – inhibitor al tirozinkinazei Bruton

(BTK) – 3cp/zi = 420mg/zi
• Calea BCR este implicată în patogeneza mai multor
afecţiuni maligne ale celulelor B, inclusiv în LCM,
limfomul difuz cu celule B mari (DLBCL), limfomul
folicular, şi LLC. BTK are un rol esențial în
semnalizarea prin intermediul receptorilor de
suprafață ai celulelor B având ca rezultat activarea
căilor necesare pentru traficul celulelor B,
chemotaxie şi adeziune.
Raspuns complet (RC) Absenta simptomatologiei
MRD - IF Absenta organomegaliei
Ly circulante < 4000/mm3
G > 1500/mm3
T > 100 000/mm3
Raspuns partial (RP) Regresia bolii din stadiul C in B sau
din B in A

Boala stationara (BS) Nicio modificare in stadiul bolii

Boala progresiva (BP) Progresia bolii din stadiul A in B sau

C, sau din B in C
 LLC – T exceptional

• Splenomegalie - domina
• Adenopatii
• Leucocitoza moderata cu eritroblastopenie si
neutropenie
• Ly prezinta granulatii
• Determina infiltratii cutanate,
• IF – ly T, majoritatea Th CD4+
• Prognostic mai rezervat si raspuns la terapie
inferior celui din LLC-B
 LLC tip T legata de HTLV1

• Incidenta 0,05-0,1%
• Latenta lunga dupa o infectie virala
• Proliferare T a Ly CD4+
• Studii virusologice şi epidemiologice au
demonstrat astfel primul exemplu de leucemie
umană legată de un retrovirus (HTLV1).
• Endemic in sudul Japoniei si Caraibe, America
centrala, Africa, Orientul Mijlociu
• Evolutie letala in 1 an
 LLC tip T legata de HTLV1
clinic paraclinic
• leziuni cutanate, • Ly citoza celule cu nucleu convolut,
nucleoli proeminenti
• poliadenopatii, • demonstrarea integrării HTLV1 în
• splenomegalie, ADN-ul genomic al bolnavului prin
hibridizare Southern blot poate certifica
• hepatomegalie. diagnosticul.
• Durerile osoase traduc • demonstrarea rearanjamentului genelor
interesările osose de receptorului limfocitelor T dovedeşte
monoclonalitatea proliferării
boală – leziuni • Imunofenotiparea evidenţiază
osteolitice CD2+CD3+CD4+CD8-
• determinări digestive CD25++CD29+HLA-DR+.
(gastrice, hepatice) • Hipercalcemie
• FA serica crescuta
• LDH seric crescut corelat cu masa
tumorala