페이드

FADD
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페이드
FADD based on pdb file 2GF5.gif
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭FADD, GIG3, MOT1, FAS는 데스 도메인, IMD90을 통해 연결됨
외부 IDOMIM: 602457 MGI: 109324 HomoloGene: 2836 GeneCard: FADD
직교체
종인간마우스
엔트레스

8772

14082

앙상블

ENSG00000168040

ENSMUSG00000031077

유니프로트

Q13158

Q61160

RefSeq(mRNA)

NM_003824

NM_010175

RefSeq(단백질)

NP_003815

NP_034305

위치(UCSC)Chr 11: 70.2 – 70.21Mbn/a
PubMed 검색[2][3]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

FAS와 연관된 사망영역 단백질은 MORT1이라고도 불리며 인간 11번 염색체의 11q13.3 영역에 있는 FADD 유전자에 의해 암호화된다.[4]

FADD는 종양 괴사인자 수용체 슈퍼패밀리의 멤버인 파스수용체(Fas-receptor)를 연결시켜 8과 10을 생식해 사멸시 사망유도 신호복합체(DISC)를 형성하는 어댑터 단백질이다.FADD는 세포사멸에 있어 가장 잘 알려진 역할뿐만 아니라 확산, 세포주기 규제, 개발을 포함한 다른 과정에서도 역할을 하는 것으로 보여 왔다.

구조

FADD는 208개의 아미노산으로 구성된 23 kDa 단백질이다.여기에는 C 터미널 데스 도메인(DD)과 N 터미널 데스 이펙터 도메인(DED)의 두 가지 주요 도메인이 포함된다.각 영역은 시퀀스 유사성은 거의 공유하지 않지만 구조적으로 서로 유사하며 각각 6α 나선형으로 구성된다.[5][6]FADD의 DD는 DD를 통해 혈장 막에서 FAS 수용체와 같은 수용체에 결합한다.[7]사망영역 사이의 상호작용은 6나선영역 중 α 헬리컬 2와 3을 포함하는 정전기 상호작용이다.[8]DED는 프로스파제 8과 같은 세포내 분자의 DED에 결합한다.[9]이러한 상호작용은 소수성 상호작용에 의해 발생한다고 생각된다.[6]

기능들

외인성 사포증

파스 리간드에 의한 자극에 의해 파스 수용체 트리머리스가 된다.파스를 포함한 많은 수용체들은 세포질 DD를 포함하고 있으며 따라서 죽음의 수용체로 명명된다.FADD는 FADD의 DED의 마스킹 해제 및 FADD와 생식의 DED 사이의 상호작용을 통해 후속적으로 Procaspase 8과 10의 모집을 초래하는 사망영역을 통해 이 트리머 구조의 DD에 바인딩된다.[10]이것은 사망 유도 신호 전달 복합체(DISC)로 알려진 복합체를 생성한다.[11]Procaspase 8과 10은 이니시에이터 캐스페이즈라고 알려져 있다.이것들은 활동성이 없는 분자들이지만, 같은 유형의 다른 생식과 근접하게 사들일 때, 자기 구조 내의 아스파테이트 잔여물에서 자기 분열성 분열증이 발생하여 활성 단백질이 된다.그리고 나서 이 활성화된 단백질은 더 나아가서 더 많은 캐스파이스를 활성화하여 캐스파제 폭포를 시작할 수 있다.[12]활성화된 캐스파이스는 카스파제 활성 DNase(ICAD) 억제제 같은 세포내 단백질 분해까지 이어질 수 있으며, 이는 결국 세포의 세포사멸을 초래한다.[13]

4 수용체와 5 수용체(DR4 및 DR5)에 대한 TRAIL을 결합하면 동일한 메커니즘에 의한 사멸을 초래할 수 있다.[14]

사멸증은 리간드와 종양 괴사 인자 수용체 1(TNFR1)의 결합에 의해서도 유발될 수 있지만, 이것이 발생하는 메커니즘은 약간 더 복잡하다.TRADD라는 또 다른 DD 함유 어댑터 단백질은 다른 단백질과 함께 활성화된 TNF1R에 결합되어 복잡한 I이라고 알려진 것을 형성한다.이로 인해 세포 생존을 촉진하는 NFbB 경로가 활성화된다.그런 다음 이 콤플렉스는 내부화되며, FADD는 두 어댑터 단백질의 DD의 상호작용을 통해 TRADD에 바인딩되어 복잡한 II라고 알려진 것을 형성한다.FADD는 다시 프로스파아제8을 모집한다. 프로스파아제8은 사멸을 초래하는 캐스파아제 폭포를 개시한다.[15]

Diagram shows the extrinsic apoptotic pathway whereby the Fas receptor (FasR)on one cell is stimulated by the Fas ligand (FasL)on a different cell, recruiting FADD to the FasR via an interaction between the death domains (DD) of both molecules. Procaspase 8 is recruited to FADD and interacts via the death effector domains (DED) of both molecules. This results in the cleavage and activation of procaspase 8, forming caspase 8, which goes on to cleave and activate other caspases such as procaspase 3 to initiate the caspase cascade which leads to cell death
외사포화 경로:FasR 수용체(FasR)는 Fasland(FasL)에 의해 자극을 받아 두 분자의 사망 영역(DD) 간 상호작용을 통해 FADD를 FASR에 모집한다.Procaspase 8은 FADD에 채용되어 두 분자의 데스 이펙터 영역(DED)을 통해 상호작용한다.이로 인해 프로스파제 8이 갈라지고 활성화되어 캐스파제 8이 형성되며, 이는 계속 클리브되어 프로스파제 3과 같은 다른 캐스파제를 활성화하여 세포 사망으로 이어지는 캐스파제 폭포를 개시한다.

괴사증

FADD는 또한 세린/트레오닌 키나제, RIPK1, RIPK3가 필요한 과정인 괴사증을 조절하는 역할도 한다.활성화된 카스파아제 8은 이 키나아제를 갈라 괴사증을 억제한다.캐스파아제 8의 활성화는 생분해효소 8의 분자를 서로 가까이 접근시켜 활성화를 촉진하기 위해 FADD가 필요하므로, 네크롭토스를 부정적으로 조절하기 위해 FADD가 필요하다.이에 따라 FADD가 부족한 세포는 프로스파제8을 모집하고 활성화할 수 없어 괴사증을 유발한다.FADD는 또한 RIPK1과 RIPK3에 직접 바인딩할 수 있지만, 이 상호작용의 중요성은 현재 불분명하다.[13]

자폐세포사

자동포기는 스트레스를 받는 조건 하에서 세포가 생존할 수 있게 하는 과정이지만 또한 세포 죽음으로 이어질 수 있다.

FADD는 DD를 이용하여 자동포기에 관련된 단백질인 ATG5와 상호작용한다.이러한 상호작용이 IFN-properties에 의해 유도되는 자기성애세포 사망에 필수적이라는 것이 입증되었다.[16]

이와는 대조적으로, 그것은 또한 자폐세포의 죽음을 억제하고 따라서 세포 생존을 촉진시키는 것으로 밝혀졌다.FADD는 ATG12, Caspase 8 및 RIPK1이 함께 포함된 단지의 ATG5에 바인딩된다.이 콤플렉스의 형성은 자화자찬 신호 전달에 의해 자극된다.그리고 나서 Caspase 8은 RIPK1을 분해하고, 이 신호 전달의 억제로 이어져 세포 죽음을 억제한다.[17]

개발

쥐의 배아에서 FADD 녹아웃은 치명적이며, 배아 발달에서 FADD의 역할을 보여준다.이는 심장의 비정상적인 발달 때문이라고 생각된다.[18]이러한 비정상적인 심장 발육은 NFκB 경로의 FADD 종속적 규제 때문일 수 있다.[19]

FADD는 제브라피쉬의 눈을 발달시키는 역할도 한다.[20]

세포주기조절

FADD는 T 림프구의 세포 주기를 조절하는 역할을 하는 것으로 생각된다.이 규정은 Casein Kinase 1a(CKIα)가 수행하는 세린 194에 대한 FADD의 인산화 여부에 따라 달라진다.이러한 FADD의 인광화 형태는 주로 핵에서 발견되며, 인광화 FADD의 풍부함은 거의 검출할 수 없는 G1 위상에 비해 세포 주기의 G2 위상에서 크게 증가한다.G2 기간 동안 유사분열 스핀들에서 발견되므로 G2/M 전환을 중재할 것을 제안했지만, 이를 수행하는 메커니즘은 아직 알려져 있지 않다.[21]

림프구 증식

FADD는 T세포 수용체가 항원에 의해 자극을 받을 때 T세포 증식에 필수적이다.[22]이와는 대조적으로 FADD는 B세포 수용체의 자극에 의해 유도된 B세포의 증식에는 아무런 영향을 미치지 않는다.단, TLR3와 TLR4의 자극에 의해 유도된 B세포 증식에 필요하다.[23]

염증

핵인자 카파 B(NFbB) 신호 전달의 활성화는 다양한 소염증 시토카인 뿐만 아니라 항중독성 유전자의 전사로 이어진다.TNF-R1 또는 Fas 수용체 자극 후 FADD 결핍 세포에서 NFκB 신호 전달이 억제된 것으로 조사되었다.이것은 NFκB 경로의 활성화에 FADD의 역할을 시사한다.반대로 FADD는 이 경로를 억제하는 역할도 한다.일반적으로 수용체 TL4 또는 IL-1R1의 자극에 따라 어댑터 단백질인 MyD88은 DD-DD 상호작용을 통해 IL-1 수용체 관련 키나제(IRAK)에 결합되는 플라스마 막에 포집된다.이것은 NFκB를 핵으로 변환시켜 염증성 사이토카인의 전사를 유도하는 신호 경로를 활성화한다.FADD는 DD를 통해 MyD88에 바인딩함으로써 MyD88과 IRAK 간의 상호작용을 방해할 수 있으며, 따라서 NFκB 변환 및 염증을 유발하는 계단식 진행을 방해할 수 있다.[24][25]

기타

효율적인 항바이러스 대응을 위해서는 FADD가 필요하다.바이러스 감염 시 FADD는 IFN-α 생산에 필요한 Irf7 분자의 수치를 높이기 위해 필요하다. IFN-α는 바이러스에 대한 반응에 관여하는 핵심 분자다.[26]

FADD는 단백질 키나아제 C(PKC)를 탈인산화 및 비활성화하는 인산염의 활성화에 관여한다.FADD가 없으면 PKC는 활성 상태를 유지하며 신호 전달 계단식 신호를 지속할 수 있어 세포골격계 재배열과 세포 운동성을 포함한 공정을 유도할 수 있다.[27]

최근의 연구는 또한 그것이 포도당 수치를 조절하는 역할을 할 수 있고 이 기능을 위해 인산염화된 형태의 FADD가 중요하다는 것을 보여주었다.[28]

규정

Regulation of FADD by MKRN1: MKRN1 ubiquitinylates FADD targeting it for degradation by the 26S proteosome. As it is degraded, FADD can no longer bind to the Fas receptor to induce apoptosis when the Fas ligand binds to the Fas receptor. The Fas ligand and Fas receptor are on separate cells.
MKRN1에 의한 FADD 규정: MKRN1 유비쿼터스비닐은 26S 프로테오솜에 의한 분해에 대한 FAD를 목표로 한다.FADD는 성능이 저하됨에 따라 더 이상 Fas 수용체(Fas R)에 바인딩하여 사멸을 유도할 수 없다.

아세포 국소화

FADD는 세포핵과 세포질 모두에서 발견될 수 있다.인간(또는 생쥐의 경우 Ser191)에서 FADD의 Ser194의 인산화 작용은 세포 미만의 국소화를 조절하는 것으로 생각된다.FADD의 DED에 위치하는 핵 국산화 시퀀스와 핵 수출 신호도 그것이 핵으로 들어오고 나가는 데 필요하다.FADD는 세포하위 지역화에 따라 다른 역할을 할 수 있다.세포질에서 그것의 주요 기능은 세포사멸을 유도하는 것이다.그러나 핵에서는 정반대의 영향을 미칠 수 있고 대신 생존을 촉진시킬 수 있다.[25][29]

c-FLIP

세포 FLICE 억제 단백질(c-FLIP)은 두 개의 DED를 포함하는 조절 단백질이다.C-FLIP에는 C-FLIP와 FLIP의L 두 가지 이소 형태가 있다.원래는 FADD의 DED에 결합하여 사멸의 음성 조절기 역할을 하는 것으로 생각되었고, 따라서 Procaspase 8이 DISC의 형성을 구속하고 억제하는 것을 막았다.[30]단, 같은 DISC에서 c-FLIP와 procaspase 8을 모두 찾을 수 있는 것으로 확인되었다.[31]따라서 c-FLIP의 존재는 서로에 대한 생식의 밀접한 상호작용을 억제하는 것으로 제안되었다.이렇게 가까이 접근하지 않으면 생식을 완전히 분리할 수 없어 비활성 상태로 유지된다.[30]

PKC

단백질 키나아제 C의 활성도는 Fas 수용체 매개 세포사멸에 부정적인 영향을 미친다.수용체에 대한 FADD의 모집을 억제해 DISC가 형성되지 않기 때문이다.T셀에서 PKC의 양을 늘리거나 줄임으로써 FASR이 자극을 받으면 FADD를 FasR에 각각 모집하는 것으로 나타났다.[32]

MKRN1

MKRN1은 E3 ubiquitin legase로, FADD를 대상으로 유비퀴틴 매개 열화를 부정적으로 조절한다.그렇게 함으로써 MKRN1은 사멸의 수준을 조절할 수 있다.[33]

염증성 질환에서의 역할

다발성 경화증을 재발하는 환자의 백혈구에서 FADD 수치가 증가하여 염증을 유발하는 것으로 나타났다.[34]류마티스 관절염에서는 대식세포에 대한 FAS 수용체의 자극이 DISC를 포함하는 FADD를 형성하는 것으로 생각된다.MyD88에서 떨어져 있는 이러한 시퀀서 FADD의 형성을 통해 MyD88은 IRAK와 상호 작용하고 이 질병과 관련된 염증 증가를 유도할 수 있다.[35]

암에서의 역할

FADD는 세포사멸에 있어서 매우 중요한 역할을 하기 때문에, FADD의 상실은 더 이상 FAS 수용체가 자극을 받았을 때 세포사멸이 유도되지 않기 때문에 암세포에 증식적 이점을 줄 수 있다.[25]

그러나 난소암과[36] 머리와 목의 편평한 세포암에는 FADD의 상당한 상향 조절이 있다.이것이 암세포에 어떤 이점이 있는지는 아직 분명하지 않지만, 세포주기 규제와 세포 생존에 있어 FADD의 역할을 감안할 때, 이것과 관련이 있을 가능성이 있다.[37]또한 작은 세포 폐암에는 FADD의 수치가 상승한다.FAD는 높은 수준의 FAD가 나쁜 결과와 상관관계가 있는 것으로, 이 두 질병의 예후 표시기로 사용될 수 있다.[38]

치료대상

택솔은 미세관 조립을 방해할 수 있어 항암치료에 쓰이는 약으로 세포주기 구속이 이뤄진다.Ser194에서 FADD 인산염은 세포가 택솔에 의해 유도된 세포 주기억제에 더 민감하게 만든다.[21]Taxol은 또한 세포의 세포사멸을 유발할 수 있으며, 이것은 FADD에 대한 모집을 통해 활성화되는 Prospasase 10을 필요로 한다.[39]

JNK의 활성화는 FADD의 인산화(phosphylation)로 이어지는 것으로 나타났다.인산화 FADD는 잠재적으로 p53의 안정성을 높임으로써 G2/M 세포 주기 억제를 유도할 수 있다.따라서 이 경로를 활성화할 수 있는 약물은 치료 잠재력을 가질 수 있다.[40]그러나 높은 수준의 인산염 FADD는 머리와 목과 같은 많은 암에서 좋지 않은 예후와 상관관계가 있다.이는 항갑상선인 NF-148B 경로의 활성화 때문일 가능성이 높다.따라서 잠재적인 항암 전략으로 FADD 인산화 억제가 개발될 수 있다.[41]예를 들어, FADD의 억제가 약물에 내성이 있는 난소암에 대한 잠재적 표적치료제로 작용할 수 있다는 의견이 제시되었다.[36]

상호작용

FADD는 FAS 수용체와 상호 작용하는 것으로 확인되었으며,[7]

참고 항목

참조

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