괴사

Necroptosis
괴사 신호 경로

괴사증은 프로그램화된 형태의 괴사, 즉 염증성 세포사이다.[1]통상적으로 괴사는 세포 손상 또는 병원균에 의한 침투에 기인하는 프로그램되지 않은 세포사망과 관련되며, 아포토시스를 통한 질서정연한 프로그램된 세포사망과는 대조적이다.괴사증의 발견은 세포가 프로그램된 방식으로 괴사를 실행할 수 있고 아포토시스가 항상 세포사망에서 선호되는 형태는 아니라는 것을 보여주었다.또한 괴사병의 면역원성 성질은 면역체계에 의한 병원체 방어와 같은 특정 상황에서 괴사병의 참여를 선호한다.괴사증은 바이러스 [2]복제를 제한하는 바이러스 카스파아제 억제제의 존재 하에서 세포가 카스파아제 의존적인 방식으로 "세포 자살"을 겪을 수 있도록 하는 바이러스 방어 메커니즘으로 잘 정의된다.괴사증은 질병에 대한 반응일 뿐만 아니라 크론병, 췌장염, 심근경색 [3][4]등의 염증성 질환의 성분으로 특징지어진다.

괴사증을 일으키는 신호 경로는 일반적으로 이해된다.TNFα는 수용체 TNFR1의 자극을 유도한다.TNFR1 결합단백질 TNFR 관련 사망단백질 TRADD 및 TNF 수용체 관련인자 2 TRAF2는 RIPK1에 신호를 보내며, RIPK3는 [2]RIPOptosome이라고도 불린다.리옵토솜에 의한 MLKL의 인산화는 MLKL의 올리고머화를 촉진하여 MLKL이 혈장막과 세포기관에 [5][6]삽입되어 투과성을 갖도록 한다.MLKL의 통합은 염증 표현형과 면역 반응을 유도하는 손상 관련 분자 패턴(DAMP)의 방출로 이어진다.

기능.

괴사병은 척추동물에게 특유하며 병원균에 대한 추가적인 방어책으로 시작되었을 수 있다.괴사증은 또한 아포토시스 시그널링 단백질이 바이러스에 의해 차단되는 바이러스 감염 중과 같이 세포가 아포토시스를 겪을 수 없는 경우에 대안적인 "장애 안전" 세포 사망 경로로 작용한다.

선천적 면역력에서

세포 자살은 병원체가 유기체 전체에 퍼지는 것을 막는 효과적인 수단이다.감염에 대한 아포토시스 응답에서는 감염된 세포(병원체 포함)의 내용물이 포함되어 식세포증에 휩싸인다.인간 사이토메갈로바이러스와 같은 일부 병원균은 [7]숙주 세포의 아포토시스 조직을 막는 카스파아제 억제제를 발현한다.괴사증의 카스파아제 비의존성은 세포가 카스파아제 활성화를 우회할 수 있게 하여 병원체가 세포에 상주할 수 있는 시간을 단축시킨다.

톨 유사 수용체(TLR)도 괴사체에 신호를 보내 괴사증을 초래할 수 있습니다.TLR은 [2]편모충과 같은 병원체의 보존된 성분을 인식하기 위해 선천적인 면역 체계에서 기능하는 수용체의 한 종류이다.

아포토시스와는 대조적으로

아포토시스에서는 세포표면수용체를 통한 외인성 시그널링 또는 미토콘드리아로부터의 시토크롬c 방출에 의한 내인성 시그널링이 카스파아제 활성화로 이어진다.세포 내부의 단백질 분해 분해는 세포 잔해가 식세포증에 의해 분해되고 재활용되는 아포토시스 체내에 포장되면서 절정에 달합니다.아포토시스와는 달리 괴사 및 괴사증은 카스파아제 활성화를 수반하지 않는다.괴사 세포사는 세포 내용물이 세포 외 공간에 유출되는 것과 대조적으로 세포 내용물이 아포토시스 [8]체내에 조직적으로 폐기되는 것과 대조된다.

과정

모든 형태의 괴사세포사처럼 괴사세포는 파열돼 세포간 공간으로 내용물이 유출된다.괴사와는 달리 괴사 시 세포막의 투과성은 엄격히 규제된다.이러한 메커니즘과 경로의 구성 요소 중 많은 부분이 여전히 밝혀지고 있는 반면, 괴사 신호 전달의 주요 단계는 최근 몇 년 동안 윤곽이 드러났습니다.첫째, TNFα에 의한 TNF 수용체를 통한 외인성 자극은 TNF 수용체 관련 사망 도메인(TRADD)의 신병을 신호하고, RIPK1을 신병용한다.활성 Caspase 8이 없을 때, RIPK1과 RIPK3은 서로 자동 및 트랜스포스포릴레이트하여 네크로솜이라고 [2]불리는 미세 필라멘트 형태의 복합체를 형성한다.그런 다음 괴사체는 인산화 과정을 통해 전괴사 단백질 MLKL을 활성화한다.MLKL은 세포외공간으로 세포함유량을 배출하는 세포소기관 [5][6]및 혈장막의 이중지질막에 삽입하여 괴사표현형을 작동시킨다.세포의 염증 파열에 의해 손상 관련 분자 패턴(DAMP)이 세포외 공간으로 방출됩니다.이러한 DAMP의 대부분은 확인되지 않은 상태로 남아 있지만, "find me" 및 "eat me" DAMP 신호는 손상되거나 감염된 [8]조직에 대한 면역 세포를 모집하는 것으로 알려져 있습니다.괴사세포는 대식세포의 아세포 성분인 매크로피노솜에 의해 매개되는 피노사이트시스, 즉 세포음용이라는 메커니즘에 의해 면역체계에서 제거된다.이 과정은 식세포증 또는 세포섭취를 통해 세포가 제거되는 면역체계에 의한 아포토시스 세포 제거와 대조적이다.

괴사병과 아포토시스의 공동 조절

최근의 연구는 아포토시스와 괴사 경로 사이의 상당한 상호작용을 보여주고 있다.각각의 신호 캐스케이드의 여러 단계에서 두 경로는 서로 조절할 수 있습니다.이 공동조절의 가장 대표적인 예는 RIPK1을 절단함으로써 네크로솜의 형성을 억제하는 카스파제8의 능력이다.반대로 헤테로다이머 [4]형성에 의해 카스파제 8을 불활성화하는 항아포토시스 단백질 cFLIP를 통해 괴사기계에 의해 카스파제 8의 괴사 억제를 우회할 수 있다.

두 경로의 많은 구성 요소도 공유됩니다.종양 괴사인자 수용체는 아포토시스(apotosis)와 괴사증(necroptosis) 모두에 대해 신호를 보낼 수 있습니다.RIPK1 단백질은 또한 다른 신호 전달 단백질에 의해 매개되는 번역 후 변형에 따라 아포토시스 및 괴사증 모두에 대해 신호를 보낼 수 있다.또한 RIPK1은 하류 NF-kB 시그널링을 통해 세포생존을 유도하는 폴리유비퀴틴화 RIPK1의 세포저해제(cIAP1, cIAP2)에 의해 조절될 수 있다.2번 세포는 아포토시스 [2]사멸로 몰아가고 있어

소기관 타깃팅

세포는 특정 상황에서 교란된 항상성에 반응하여 괴사증을 겪을 수 있다.DNA 손상에 반응하여 RIPK1 및 RIPK3는 인산화되어 카스파아제 활성화가 없을 때 세포의 열화를 초래한다.괴사체는 세포 ATP [8]수치를 낮추기 위해 미토콘드리아에서 아데닌 뉴클레오티드 전이효소를 억제한다.미토콘드리아 전자전달 사슬의 분리는 추가적인 미토콘드리아 손상과 미토콘드리아 투과성 전이공의 개방으로 이어져 미토콘드리아 단백질을 세포로 방출한다.괴사체는 또한 JNK에 의한 활성산소종 유도, 스핑고신 생성, 칼슘 방출에 의한 칼파인 활성화에 의해 리소좀 소화효소의 세포질 누출을 일으킨다.

의료 관련성

괴사병은 심근경색, 뇌졸중, 허혈 재류 손상을 포함한 많은 종류의 급성 조직 손상의 병리학에 관련되어 있다.또한 괴사증은 아테롬성 동맥경화증, 췌장염, 염증성 장질환, 신경변성 및 일부 [9]암의 원인이 되는 것으로 알려져 있다.

고형 장기이식에서는 이식 대상자 중 처음으로 혈액이 조직으로 돌아왔을 때 허혈성 수혈 손상이 발생할 수 있다.조직 손상의 주요 요인은 조절된 괴사증의 활성화에서 비롯되며, 괴사증과 미토콘드리아 투과성 전이 모두의 기여가 포함될 수 있다.미토콘드리아 투과성 전이 이펙터 시클로필린D를 억제하는 약물 시클로스포린에 의한 처치는 [4]면역억제제로서의 부가기능이 아니라 괴사세포사를 억제함으로써 조직의 생존을 주로 향상시킨다.

괴사증 기반 치료법

최근에는 괴사병 조절을 위한 독특한 분자 경로를 이용한 괴사병 기반 암 치료가 아포토시스 내성을 극복하는 대안으로 제시되고 있다.예를 들어, 괴사세포는 고면역원성 DAMP를 방출하여 적응면역을 시작한다.이 죽어가는 세포들은 또한 대식세포를 [10]모집하면서 사이토카인을 발현하기 위해 NF-δB를 활성화할 수 있다.2018년 현재 괴사증의 음성 조절제에 대해서는 거의 알려져 있지 않지만, CHIP, cFLIP 및 FADD는 괴사증 기반 [10]치료의 잠재적 표적으로 보인다.

레퍼런스

  1. ^ Nirmala JG, Lopus M (April 2020). "Cell death mechanisms in eukaryotes". Cell Biology and Toxicology. 36 (2): 145–164. doi:10.1007/s10565-019-09496-2. PMID 31820165. S2CID 208869679.
  2. ^ a b c d e Vanden Berghe T, Linkermann A, Jouan-Lanhouet S, Walczak H, Vandenabeele P (February 2014). "Regulated necrosis: the expanding network of non-apoptotic cell death pathways". Nature Reviews. Molecular Cell Biology. 15 (2): 135–47. doi:10.1038/nrm3737. PMID 24452471. S2CID 13919892.
  3. ^ Günther C, Martini E, Wittkopf N, Amann K, Weigmann B, Neumann H, Waldner MJ, Hedrick SM, Tenzer S, Neurath MF, Becker C (September 2011). "Caspase-8 regulates TNF-α-induced epithelial necroptosis and terminal ileitis". Nature. 477 (7364): 335–9. Bibcode:2011Natur.477..335G. doi:10.1038/nature10400. PMC 3373730. PMID 21921917.
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  10. ^ a b Razaghi A, Heimann K, Schaeffer PM, Gibson SB (January 2018). "Negative regulators of cell death pathways in cancer: perspective on biomarkers and targeted therapies". Apoptosis. 23 (2): 93–112. doi:10.1007/s10495-018-1440-4. PMID 29322476. S2CID 3424489.