HPG80

HPG80

hPG80은 프로가스트린의 세포외 및 인공적인 버전을 가리킨다.이 이름은 2020년 1월 과학 출판물에 처음 등장했다.[1]그 날까지 과학 간행물은 종양 병리학적 환경에서 세포내(소화의 맥락에서)인지 세포외(플라즈마에서 순환 및 검출 가능)인지를 반드시 명시하지 않고 '프로가스트린'만을 언급한다.

보다 명확하게 하기 위해 이 글의 나머지 부분은 세포외 프로가스트린을 지칭하기 위해 hPG80이라는 명칭만을 사용한다.

이 단백질과 암의 연관성은 30년 이상 알려져 있다.hPG80은 암의 존재를 보장하는 대부분의 생물학적 기능에 관여한다.[2]펩타이드는 종양 세포에 의해 분비되며 초기 단계부터 암 환자의 혈장에서 발견된다.[1]그 후 소화에 독립적이고 프로가스트린과는 전혀 다른 기능을 가지고 있으며, 세포내 위장의 전구로서의 유일한 역할을 한다.

용어.

hPG80이라는 이름에서 "h"는 인간 종을 기술하고 있으며, "PG"는 프로가스트린 단백질의 일반적인 대본이며, 숫자 80은 단백질 크기: 80 아미노산이다.

따라서 hPG80이라는 이름은 (소화의 기능에서) 세포내판 단백질과 세포외판(암환자의 경우) 사이의 모호성을 제거하기 위해 도미니크 주베르와 알렉산드르 프리우르 교수의 관리 하에 베노트 유 교수의 연구 결과 간행물에서 제안되었다.그 이름에도 불구하고 더 이상 미지의 전조가 아니다.[1]

더욱이 음운학적으로 동일한 펩타이드인 프로-가스트린 방출 펩타이드(ProGRP)의 존재는 프로가스트린이라는 이름에 대한 가능한 혼란과 특정 이름의 필요성을 강조하였다.

hPG80에 관한 과학적 발견 연대기

1990: hPG80은 췌장암세포에 의해 분비된다.[3]

1993 - 1994: hPG80은 난소암세포와 대장암세포에 의해 분비된다.[4][5]

1996 - 1997: hPG80은 대장암세포의 증식과 종양에 필요한 것으로 확인된다.[6]

2000 - 2001:GIST 유전자는 β-catenin/Tcf4 경로의 대상이다.[7]hPG80의 존재는 대장암 환자의 혈장에서 증명된다.[8]

2003: hPG80은 일관되고 엄격한 결합의 분리 규제에 관여한다.[2]src는 hPG80이 세포 성장에 미치는 영향을 매개한다.[9]

2005: Ras 및 β-catenin/Tcf4 경로는 GIST 유전자의 시너지 활성화를 유도하여 가능한 신가소성 진행에 기여한다.[10]

2007: hPG80 발현 억제는 Wnt/β-catenin 경로를 억제하여 장내 종양 모델의 성장 감소와 종양 분화를 유도한다.[11]

2012: p53 유전자 돌연변이는 hPG80 의존성 대장 증식과 암 형성을 증가시킨다.[12]

2014: hPG80은 새로운 친혈관신생 인자로 확인된다.[13]

2016: hPG80의 자동분비 분비는 대장암에서 줄기세포의 생존과 자가 갱신을 촉진한다.[14]

2017: Wnt 경로와 암 줄기세포를 목표로 hPG80에 대해 지시된 항체를 사용하는 것은 암에 대한 새로운 치료 경로를 나타낸다.[15]

2020: 11가지 다른 종류의 암을 가진 환자의 혈장에서 hPG80이 검출된다.hPG80 수준의 종적 변동과 항암 치료의 효능 사이의 연관성이 입증되었다.[1]

암에서의 역할

종양의 성장과 생존에 모두 필수적인 다양한 메커니즘을 통해, 연구는 일반적으로 대장암을 모델로 삼아 종양의 시작과 진행에 hPG80이 수행하는 주요 역할을 입증했다.바드람은 질병의 초기 단계에서 hPG80의 존재를 가설을 세운 최초의 사람이었다.[3]그는 졸린저-엘리슨 증후군 환자의 혈청 내 hPG80의 존재와 그것의 성숙 제품을 평가했다.이 연구는 hPG80 측정치가 기존의 아미드 위트린 측정치보다 더 정확하게 반사된 종양을 보여주었다.실제로 hPG80은 대장종양에서 아미드위스트린보다 700배 이상 풍부하다.[16]

90년대 초반 인간 대장암 세포 라인에서 hPG80이 완전히 성숙되지 않은 것으로 나타났으며, 더 중요한 것은 체외 세포에 의해 분비된다는 것이다.[5]이러한 관찰은 종양 세포에서 hPG80의 자분비 및 파라크린 기능에 대한 연구로 이어졌다.[17]일반적으로 hPG80은 성숙 효소가 없거나 비기능적이기 때문에 암세포, 특히 대장암에서 제대로 성숙되지 않는 것으로 나타났다.[4][5][16][18][19][20][21]

1996년 인간 대장암 세포종양기세포를 위해 GAST 유전자 발현이 필요하다는 것이 입증되었다.[6]결장암의 60~80%는 GIST 유전자를 나타낸다.

다른 실험 구성을 통해 GAST 유전자의 변경이나 hPG80의 중성화는 종양 소인을 가진 생쥐의 종양 수를 감소시켰다(APC 유전자에 대한 교화).반대로, 종양 형성의 현저한 증가는 프로가스트린을 과다하게 누르고 화학적 발암물질인 아조시메탄(AOM)으로 치료하는 생쥐에서 관찰되었다.[7][11][15][22][23]

친혈관신생인자

종양이 발병하면 산소와 영양소의 필요성 때문에 새로운 혈관이 생성된다.이 과정을 신혈관신생이라고 한다.2015년에는 hPG80이 친(親)혈관신생인자로 나타났다.[13]실제로 hPG80은 내피세포 증식과 이주를 촉진하고 체외 모세관 같은 구조를 형성하는 능력을 높인다.누드 생쥐의 이종교배세포에서 hPG80(shRNA 포함)의 생성을 차단하면 종양의 신근육화가 감소한다.

항중독인자

hPG80으로 장내 상피세포를 치료하면 카스파아제 9와 카스파아제 3 활성화가 현저하게 상실되고 DNA 조각화가 감소한다.따라서, 세포 생존에 대한 hPG80의 영향은 증식 증가와 세포사멸 감소 둘 다에서 비롯된다.[24]

세포접합 규제

세포이동은 인접한 세포로부터 독립할 수 있는 능력에 기초한다.세포간 접촉 무결성은 종양 전이 예방뿐만 아니라 전해질 흡수 조절에 필수적이다.2003년에는 프로가스트린 mRNA에 대한 항응력 구조로 hPG80 분비를 차단하면 인간 대장암 세포 라인 DLD-1.[2] hPG80에서 촘촘하고 일관성 있는 접합 성분 단백질의 막 국산화 복원이 가능하여 세포 접촉 무결성에 대한 역할을 한다는 것이 입증되었다.

암줄기세포의 역할

그림 2 - hPG80, 유전학적 경로의 주춧돌

암줄기세포(CSC)는 종양의 작은 비율을 구성하는데, 보통 1에서 5%사이다.하지만 그것들은 종양 생존을 위해 필수적이다. 왜냐하면 그것들은 "반응자"의 역할을 하기 때문이다.지라우와 알.CSC에서 hPG80이 수행하는 주요 역할을 입증했다.[14]이 저자들은 CSC가 농축된 조건에서 배양되는 대장암 세포에서 hPG80 표현이 강하게 증가한다는 것을 보여주었다.그 후 그들은 hPG80이 체외 및 체내 CSCs 주파수(생존 및 자가 재생)를 조절할 수 있다는 것을 보여주었다.이후 프리우르와 알은 세포 배양에 중화항체가 첨가되거나 인간 대장암세포가 이식한 생쥐를 그러한 항체로 생체내 치료할 때 CSC 빈도가 같은 비율로 감소한다는 것을 입증했다.[15]이 두 과학 기사는 hPG80이 CSC의 생존 요인임을 분명히 보여준다.더욱이 hPG80 억제는 CSC 분화를 유도하여 고전적인 항응급요법이 아닌 분화요법의 가능성을 열어준다.그것의 주요 기능은 CSC가 생존하고 전이되어 전이될 수 있도록 돕는 것인데, 이것이 아마도 이 펩타이드가 대장암에서 간 전이 존재의 잠재적 예측 지표로 여겨질 수 있는 이유를 설명해 줄 것이다.[25]

hPG80 및 인공 신호 경로

Wnt와 K-Ras

대장암으로 이어지는 첫 번째 사건은 APC(Adenomatous Polyposis) 코딩 유전자 또는 β-catenin 코딩 유전자의 돌연변이에 의해 유발된 Wnt/β-catenin oncogenic 경로의 구성 활성화가 80~90%에 해당한다.정상적인 장내 줄기세포로 돌연변이를 유도하면 종양이 유발되기 충분하다.[26]HPG80을 인코딩하는 GIST 유전자는 Wnt oncogenic 경로에 의해 활성화된다.β-catenin/Tcf-4 신호 경로의 다운스트림 대상이다.[7]

K-Ras에 대해서는 hPG80과 인큐베이터 경로 사이의 링크에 대한 시연에 대해 설명하였다.K-Ras 돌연변이를 가진 세포라인과 대장암 조직은 모두 야생형 K-Ras보다 GIST mRNA 수치가 현저히 높았다.[27] GUST 발현에 대한 K-Ras 효과는 Raf-MEK-ERK 신호 전달 경로의 활성화에 의해 생성되며, GUS GEN 프로모터의 활성화에 의해 최종 단계가 이루어진다.

K-Ras와 Wnt 경로 모두 GAST표현을 유도하기 때문에, hPG80표현을 조절하기 위한 이 두 경로 사이의 협력가능성에 대한 가설을 연구하였다.[10]차카다르와 알.는 인공 β-카테닌과 K-Ras ooverxpression의 조합에 의해 GIST 유전자 프로모터(25-40배수)의 상당한 시너지 자극을 발견했다.GUST 유전자 프로모터의 활성화는 또한 야생형 SMAD4의 공동 표현 또는 SMAD4의 지배적 음 돌연변이에 의해 강화되거나 억제되고 PI3K의 억제에 의해 폐지되는 다른 신호 신호 신호에 의존하는 것으로 나타났다.따라서 대장내 종양의 50%에 존재하는 것으로 간주되는 Wnt 경로와 K-Ras 종양 유전자의 구성적 활성화는 종양 촉진제인 hPG80의 생산을 시너지 효과를 낸다.Wnt 경로의 활성화에 의해 유발되는 Tormigenesis는 부분적으로 hPG80에 의존한다.

SRC, PI3K/Akt, NF-kB 및 Jak/Stat

종양 종양 pp60(c-Src)은 대장암 세포에서 활성화되어 hPG80의 양을 증가시킨다.[9]이는 초기 종양성 종양증(tominigenesis) 시 발생하는 hPG80 생산이 대장 종양성 종양성(tominal tominigenesis) 초기 사건으로 알려진 이 활성화에 역할을 할 수 있다는 것을 의미한다.[11][28][29]특히 확산에 관여하는 PI3K/Akt 경로도 hPG80에 의해 활성화된다.NF-kappaB는 hPG80에 의해 규제되는 또 하나의 중요한 신호메신저다.[11][30]hPG80의 항복구 효과를 담당하는 메커니즘에 그것의 관여는 GIST 유전자를 과도하게 압박하는 생쥐에서 시험관내와 생체내 암세포에서 입증되었다.[31][32]JAK2(Janus-activated kinase 2)와 STAT3 및 키나제 증가는 hGAS 생쥐의 대장 점막에서도 관찰되었다.[30]

노치

hPG80을 나타내지 않는 대장종양 세포가 정상 상태로 돌아가는 것으로 나타났다.이는 Wnt 경로가 비활성화되면 JAG1 유전자가 억제되어 차별화된 세포 표현형 획득에 큰 역할을 하는 노치 경로의 비활성화를 유도하기 때문이다.[33]

p-53

2012년 P53 유전자 돌연변이는 생쥐에서 hPG80 의존성 대장세포 증식과 대장암 형성을 증가시키는 것으로 나타났다.[12]

hPG80 수용체

hPG80 수용체 확인은 최근 몇 년 동안 여러 연구들의 대상이 되어 왔다.그러나 과학계에서는 hPG80 수용체 정체성이 여전히 현실적인 문제로 남아 있다.수용체는 직접 또는 간접적으로 여러 신호 경로를 활성화할 수 있는데, 이는 수용체에게는 다소 이례적인 것이다.이것은 이 수용기의 특이성과 그것을 식별하기 어려운 이유를 나타낼 수 있다.미확인 hPG80 수용체는 종양에 관여하는 것으로 알려진 다양한 세포내 매개체를 통해 프로가스트린 신호를 변환한다.

인간 프로가스트린 요오드를 재조합하여 장내 상피세포에서 처음으로 고친화성 결합 부위가 설명되었다.[34]친화력은 수용체와 호환되는 0.5-1nM의 범위였다.비오티닐화 프로가스트린 결합을 흐름 세포계로 평가할 때 특정 세포 라인에 대한 프로가스트린의 강력하고 구체적인 결합(IEC-6, IEC-18, HT-29, COLO320)도 검출되었다.[35]라벨이 부착되지 않은 차가운 hPG80과의 경쟁으로 바인딩의 특수성이 확인되었지만, 카복시-단자 글리신 함유 위트린 또는 미들드위스트-17과는 비교가 되지 않는다.결합은 고전적인 CCK-2 수용체의 존재에 영향을 받지 않았다.

이 두 연구를 통해 hPG80에 대한 결합부위/수용체가 있다는 것은 명백하며, 결합부위-17과 카복시-단자-글리신(G17-Gly)으로 17을 가스트린에 구별된다.이 수용체와 상호작용하는 hPG80의 순서는 hPG80 카르복시-단말기의 마지막 26개 아미노산 잔류물에 위치할 가능성이 있으며, 이 잔류물은 그 기능에 충분한 것으로 나타났다.[36]그러나 이 퍼팅 수용체 정체성은 알려져 있지 않다.

한 후보는 Annexin A2로, 프로가스트린과 파생 펩타이드를 결합할 수 있는 것으로 확인되었다.[37]Annexin A2는 프로가스트린/가스트린 효과의 부분적인 중재자다.특히 Annexin A2는 마우스와 HEK-293 세포에서 프로가스트린에 반응하여 NF-kappaB 상향조절과 β-카테닌을 매개한다.[38]또한, 부록 A2는 프로가스트린 의존성 클라트린 내분증에 관여할 수 있다.그러나 Annexin A2에 대한 프로가스트린 친화력은 특정 수용체에 대해 기대되는 것이 아니다.그리고, Annexin A2는 프로가스트린 기능에서 역할을 하지만 수용체 기능에 맞지 않는다.

또 다른 후보로는 대장줄기세포와 암세포에 모두 발현된 G단백질결합수용체 56(GPCR56)이 있다.[39]인간 재조합원 hPG80은 야생 생쥐 대장 오가노이드의 체외 성장과 생존을 촉진하는 반면, GPCR56-deficient mouse(GPCR56-/-)는 hPG80에 내성이 있다.그러나, 비록 hPG80이 GPCR56을 발현하는 세포에 결합하는 것으로 나타났지만, 저자들은 GPCR56 자체에 바인딩된 hPG80에 대한 직접적인 증거를 제공하지 않았다.GPCR56이 유력한 후보지만 현재까지 hPG80 수용체라는 증거는 확립되지 않고 있다.

임상 애플리케이션

다양한 메커니즘을 통한 hPG80은 종양이세증의 주요 촉진자로 간주될 수 있다.hPG80은 암 환자의 혈장에서 발견되며 그 중성화는 종양역전을 유도한다.

선별

유니버설 바이오마커

대장암은 HPG80을 표현하는 유일한 암 타입이 아니다.그 표현은 난소암, 간종양, 췌장종양에서도 증명되었다.[4][40][41]따라서, 여러 종류의 종양은 생성이 되지 않은 펩타이드로 표현된다.hPG80은 암 환자의 혈액에서 검출하고 정량화할 수 있다.대조군 시리즈(건강한 개인)에 비해 이러한 환자의 혈장 내 hPG80 및 비아미드 미스트린 수치가 증가하는 대장암에서 첫 번째 시연이 이루어졌다.[8]또한 자궁내성 용종 환자에서도 hPG80 증가가 관찰되었다.[15]따라서 HPG80은 초기 단계부터 전이까지 종양에 의해 모든 단계에서 표현된다.

다암검출

그림 3 - 대표적인 환자의 간세포암 관리(폐쇄, 완화, 진행) 중 hPG80 및 AFP 수준의 종적 변화

hPG80은 다양한 종양 유형에서 발견되며 특정 암세포에 의해 체외에서 분비된다.유방암, 대장암, 위/난소암, 신장암, 간암, 비소세포폐암, 피부흑색종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 자궁암(내시경/내시경) 등 11개 암종 환자의 혈액에서 그 존재가 밝혀졌다.[1]

HPG80 잔류병 감시 및 치료 대응

대장암 환자의 hPG80 수술 전후 혈장 검사에 따르면 hPG80의 존재는 종양 생성을 반영한다.[42]

대장암 발생 위험이 있는 환자에게서 hPG80 농도가 높아지는 것이 관찰되었다.[43]또한, 암으로 진행된 과플라스틱 용종에서 hPG80의 증가가 관찰되었다.[44][45]

hPG80은 대장암에서 간 전이의 바이오마커일 수도 있다.[25]

또한 귀하와 알.는 수술 후 항암화학요법과 세포유도 수술로 치료된 복막암 환자 코호트에서 수술 후 hPG80 수치의 감소를 관찰했다.[1]

또한 국소적 또는 전신적 치료법으로 치료된 간세포암 환자들의 코호트에서 보완적 혈액 바이오마커로서 hPG80 수준을 측정함으로써 작은 병변의 조기 발견과 재발 모니터링을 개선할 수 있다(그림 3).[1]측정된 hPG80 수준은 알파-페토프로틴(AFP)이 임상 실습에서 확립된 임계값인 20ng/ml 미만인 환자와 관련이 있다.[46]질병관리에 따라 완치환자는 암이 아직 활동 중인 환자보다 HPG80 수준이 낮다.

암 퇴치 대상

항체요법

현재까지 어떤 약도 CSC를 목표로 할 수 없다.인간화된 항 hPG80 항체는 단독으로 또는 화학요법과 결합하여 접근하는 것이 유망한 것으로 보인다.[15]항-hPG80 항체의 사용은 KRAS 유전자에 돌연변이가 있는 대장암 환자들의 잠재적 치료법으로도 논의되어 왔다.인간화된 항-hPG80 항체를 사용한 hPG80의 타겟팅은 다음과 같이 나타났다.

1. 다양한 기원을 가진 CSC의 자기갱신능력 저하

2. T84 이종 이식 마우스 세포 치료 후 체외 및 체내 화학 민감성 연장 및 지연 재발

3. Wnt 유도 장내 신생아를 발달시키는 유전자이전 생쥐의 나머지 종양에서 종양 부담을 줄이고 세포 분화를 증가시킨다.

이는 최근 난소, 유방, 식도, 간, 위암에서 확인되어 치료용 항체가 잠재적 다암제로 대두되고 있다.[1]

방사선 치료로 감작성

hPG80은 직장 내 방사선 내성 암을 감작할 수 있는 방사성동위원소인 것으로 나타났다.[47]hPG80 감소는 대장암 세포 라인의 조사에 대한 민감도를 증가시켜 방사선에 의한 DNA 손상과 사멸을 증가시킨다.같은 혈통에서, HPG80 타겟팅은 또한 방사선 유도 생존 경로 억제, Akt와 ERK를 초래한다.

참조

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