miR-203

miR-203
miR-203
Mir-203 secondary structure.png
miR-203 마이크로RNA 2차 구조 및 배열 보존
식별자
기호.미르마루
RfamRF00696
miRBase 패밀리MIPF0000108
엔씨비 진406986
HGNC31581
옴611899
기타 데이터
RNA형마이크로RNA
도메인진핵생물; Euteleostomi
PDB 구조PDBe

분자생물학에서 miR-203은 짧은 비코드 RNA 분자이다.MicroRNAs 기능 병진 억압과Argonaute-catalyzed 메신저 RNA분열 같은 몇가지 방법에 의해 다른 유전자의 표현 수준이기도 합니다.[1][2]miR-203skin-specific microRNA로, 그리고 그것은 증식성 표피 기저 시조 및 기간 사이의 경계선을 정의하는 표현 경사를 형성하고 파악되었다.내적으로 분화시키는 상복부 세포.[3]그것은 또한 건선에서[4] 조절되고 일부 [5][6]암에서 다르게 발현되는 것으로 밝혀졌다.

서론

마이크로RNA는 3' UTR과 짝을 이루어 안정성에 영향을 미치거나 소음 [1]또는 분해를 지시함으로써[4] 메신저 RNA(mRNA)의 조절에 관여하는 짧은(20-22nt) 비코드 RNA 분자이다.마이크로RNA는 증식, 발달, 분화 및 아포토시스를 [5]포함한 대부분의 세포 과정에서 역할을 할 가능성이 높다.이들은 유전자 간 및 유전자 내 영역에 위치하며 RNA 중합효소 II 또는 RNA 중합효소 [4]III에 의해 pri-miRNA로 변환됩니다.그런 다음 리보핵산 분해효소 드로샤와 DGCR8에 의해 70-100nt 길이의 프리-miRNA를 생성하기 위해 핵에서 pri-miRNA의 처리를 시작으로 광범위한 전사 후 수정을 거친다.이 사전 miRNA는 Exportin-5에 의해 핵 밖으로 운반되고, Dicer에 의해 18-25nt 길이의 성숙한 이중가닥 [7]마이크로RNA로 추가 처리된다.그런 다음 miRNA의 가이드 가닥이 RNA 유도 사일런싱 복합체(RISC)[7]에 로드되어 표적과 쌍을 이룰 수 있습니다.별표로 표시된 승객 가닥은 일반적으로 열화되지만 항상 그런 [8]것은 아닙니다.

MiR-203은 각질세포(표피에서 가장 풍부한 세포형)에서 특이적으로 발현되는 마이크로RNA로, 정상적인 조건에서는 증식 가능성을 제한하고 세포 주기 [3]출구를 유도하여 표피 분화를 촉진한다.그것은 상피 [3]성층 조직에서 줄기세포 유지의 필수 조절 요소인 p63을 억제함으로써 그렇게 한다.다른 제안 대상으로는 사이토카인 시그널링 3(SOCS3)과 ABL1의 억제제가 있다.

다른 많은 마이크로RNA의 경우와 마찬가지로 miR-203 발현이 건선, 류마티스 관절염, [5][9][10][11][12]발암을 포함한 여러 악성종양에서 조절 불량이 발견되었다.

현지화

생쥐에서 miR-203은 12번 염색체에 위치하며, 약한 7-Mb 영역 내에서 손실되는 일부 조혈 악성 종양이다.이 영역은 포유류 miRNA 게놈의 12%에 해당하는 52개의 성숙한 miRNA를 암호화합니다.인간의 경우, 이 영역은 보존되고 유전적으로 [11]14q32에 위치합니다.

조직특이성

Sonkolly et al.는 miR-203이 [13]분석된 21개의 인체 장기와 조직에 걸쳐 매우 특이적인 발현을 보인다는 것을 발견했다. miR-203은 피부와 해부학적 유사성을 공유하는 기관인 식도에서 가장 높은 수준으로 발현되었다.Yi 등은 표피와 [3]혀에서 miR-203 특이 신호를 검출하는 전 마우스 배아를 현장에서 교배시켰다.miR-203의 피부 특이적 발현은 제브라피쉬에서 관찰되어 miR-203의 배열뿐만 아니라 조직 특이성이 진화를 통해 보존됨을 나타낸다.이러한 발견 이후, 확인된 연구의 수는 주로 상피 유래의 다양한 악성종양에서 miR-203 발현을 감소시켰다.

규정

분화 중 규제

손콜리 외 연구진은 내인성 miR-203 발현은 상피세포에서 [14]단백질 키나제 C 경로의 통제 하에 있음을 입증했다.이들은 c-jun이 miR-203 발현을 증가시키는 반면 AP-1 전사인자 복합체의 다른 멤버는 JUNB를 억제한다는 것을 증명했다.상피세포의 [14]miR-203을 억제할 수 있는 상피증식인자 같은 성장인자...

종양의 조절

악성종양의 miR-203 발현을 억제할 수 있는 메커니즘은 다음과 같습니다.Wellner 등은 ZEB1이 miR-203의 발현을 억제하고, miR-200 패밀리는 miR-200 패밀리와 함께 miR-203의 발현을 억제한다는 것을 보여준다.그들은 ZEB1이 스템성을 저해하는 마이크로RNA(miRNA)를 억제함으로써 EMT 활성화와 스템성 유지를 연결함으로써 이동성 이동성 암 줄기세포의 [15]촉진제라고 제안한다.

손콜리 외 연구진은 헤지호그 신호 경로의 활성화가 기저 세포암의 마우스 모델에서 miR-203 발현을 감소시킬 수 있음을 입증했다.그들은 광범위한 암에서 일반적으로 조절되지 않는 잠재적 원종 유전자인 c-jun의 과발현이 miR-203 발현을 억제한다는 것을 증명한다.c-JUN의 과잉발현은 miR-203이 가장 낮은 조절 마이크로RNA [16]중 하나인 기저세포암에서 설명되었다.

McKenna 등은 각질세포에서 miR-203 발현이 E6에 의한 p53 수준의 조절에 의존하며, 이는 HPV16 E6의 발현이 각질세포에서 [17]DNA 손상에 대한 반응뿐만 아니라 증식과 분화 사이의 균형을 어떻게 방해할 수 있는지를 설명할 수 있음을 입증했다.

증거

이 마이크로RNA는 마우스 및 호랑이 복어 [18]시퀀스와 비교하여 계산 도구를 사용하여 예측되었습니다.그것은 제브라피쉬에서 확인되었고 복제와 염기서열을 통해 인간에게서 그 발현을 확인하였고,[19] 표피의 바깥 층에서 발견되었다.

대상

miR-203에는 여러 개의 검증된 표적이 있습니다. p63은 척추동물 계통에 걸쳐 보존됩니다.p63은 성층상피조직의 줄기세포 유지에 필수적인 조절제이다.Yi 등은 [3]p63을 miR-203의 표적으로 확인했다.이들은 miR-203 발현이 말단 상피세포 분화에서는 두드러지지만 증식 전구체 구획에는 존재하지 않으며 p63에서 상호 배타적인 발현 패턴을 나타낸다.그들은 또한 p63의 하류 단백질의 하향 조절을 보고하여 표피 줄기세포의 증식 가능성을 억제하기 위한 기계적 방법을 제시한다.

사이토카인 시그널링 3(SOCS3)의 억제체도 miR-203의 표적이 되는지에 대해서는 몇 가지 논란이 있다.그들의 연구에서, Lena et al.(2008)[12]는 miR-203과 SOCS3 3'UTR의 생체정보학적 정렬에도 불구하고, miR-203과 병행하여 시험관내 분화를 자극한 각질세포에서 SOCS3 전사물의 수치가 증가했음을 보여주었다.그런 다음 마우스 각질세포에서 miR-203을 외생적으로 발현시키고 SOCS3가 miR-203에 의해 억제되지 않음을 보여주었다.

반면 Wei 등(2010)[20]은 SOCS3를 miR-203의 대상으로 검증했다.연구에서 그들은 추정 대상 부위를 포함하는 SOCS3 3'UTR fragment를 루시퍼라아제 리포터 벡터에 도입했으며 miR-203이 대조군에 비해 루시퍼라아제 활성의 현저한 감소를 관찰했다.또한 결합 부위에 돌연변이를 생성하고 miR-203과의 상호 배타적 국소화뿐만 아니라 루시페라아제 활성의 복원을 보고했다.그들은 SOCS3가 miR-203의 표적이 되며, SOCS3와 STAT3의 miR-203 조절이 각질세포 기능에 영향을 미칠 수 있다는 가설을 세웠다.

miR-203의 또 다른 검증된 표적은 피부종양을 포함한 광범위한 암에서 일반적으로 조절이 해제되는 잠재적 원종인 c-jun(AP-1)이다.BCC 종양에서 miR-203의 억제는 BCC 종양 둥지에서 격렬하고 균일한 분포에 의해 입증되는 c-JUN 발현의 현저한 증가와 관련이 있었다.p63과 같이 이전에 확인된 다른 miR-203 표적과 마찬가지로 c-JUN은 건강한 인간 표피의 기초 [16]증식층에서 우선적으로 발현되었다.

또 다른 추정 표적은 ABL1이며, 이는 miR-203이 [11]과메틸화에 의해 후생적으로 침묵되는 조혈 악성 종양에서 활성화된 것으로 밝혀졌다.

폐암 세포주에서는 miR-203이 특정 조건에서 생존 인자로 작용하는 분비 단백질인 DKK1을 [21]목표로 하는 것으로 나타났다.에서야 그런 신호 발생의 생존 요소의 바인딩 ligand DKK1 길이 막혀 있기 때문에 그 막관통 수용체 단백질 KRM1.KRM1은 의존하는 수용체 및 신호의 세포 죽음에 관하여 그 자리를 지켜야 했을 그것의 생존 활동만 달려 있다.DKK1의[22]miR-203 중재 downregulation 쉽게 E메일 체크해 보시지를 죽이기 위해 폐 암 세포를 만들기 위해 나타난다.암세포가 자신의 생존을 위해 DKK1을 상향 조절하고 이 단백질이 그러한 [21]암 치료에 하향 조절의 좋은 표적이 될 것이라는 것을 암시한다.DKK1은 또한 Wnt 시그널링의 잘 알려진 억제제이며 대부분의 동물의 [23]배아 발달 중 머리 구조를 형성하는 데 필요하다.

태아 피부 발달

Yi 등 연구진은 생쥐에서 miR-203의 발현이 E13.5와 E15.5 사이에서 유의하게 상향조절되어 단층 표피의 다기능 전구체에는 없을 수 있으나 층화와 [3]분화에 의해 유도된다는 것을 보여주었다.또한 모낭, 표피, 피지선과 같은 세포 분화에서도 높은 수준으로 발현되었다.

Wei et al.[20]은 인간의 경우 miR-203 발현이 표피 상층 임신 17주 후에 처음 검출되며, 이러한 국소화는 성인의 피부에서 보존된다는 것을 입증했다.miR-203이 조기에 발현될 때, 기초 세포는 그들의 증식 잠재력을 감소시키고, 그것이 없을 때, 증식은 더 이상 [24]표피의 기초 층에 제한되지 않는다.

발암에 대한 역할

miR-203은 췌장선암에서 과압으로 발견되어 췌장절제술을 받은 환자에서 예후 불량과의 상관관계를 나타내며 [5][9]이 질환의 새로운 예후 지표로 제시되고 있다.또한 miR-203은 인간유두종바이러스(HPV) 단백질 E7의 [6]표적으로 확인되었으며, 이로 인해 p63 및 그 하류 표적이 감소하여 바이러스가 복제하는 데 필요한 숙주 세포상의 증식 가능성을 확보한다.고농도의 miR-203은 HPV [6]증폭을 억제한다.

또한 miR-203은 간세포암(HCC)과 조혈악성종양에서 종양억제 마이크로RNA로 제안되었다.Furuta [10]등 연구진은 연구에서 miR-124와 함께 miR-203이 비종양 간 조직과 비교하여 1차 HCC 종양에서 후생적으로 무음임을 발견했다.또한 발현이 결여된 HCC 세포에서 miR-203의 발현이 세포 성장을 억제하고 다른 가능한 표적 세트를 하향 조절했다.부에노 [11]외 연구진은 또한 일부 백혈병에서 miR-203의 소음과 miR-203과 ABL1 수치(BCR-ABL1 융합 단백질로 표현되기도 함) 사이의 역상관 관계를 발견했다.종양억제제로서의 역할을 뒷받침하는 편평상피암 라인에서 UVC 조사에 의해 상향조절된 것이 발견되었으며, 이는 miR-203과 아포토시스 [12]프로그램의 활성화 사이의 연관성을 시사한다.

miR-203은 검증된 표적 c-JUN(AP1)과 함께 이중 음성 피드백 루프를 형성하는 기저세포암(BCC)에서 종양 억제제로 작용한다.이 조절 회로는 기초 세포의 증식과 분화에 대한 기능 제어를 제공합니다.활성화된 헤지호그 시그널링으로 인해 K5TreGli1 Trangenic 마우스에서 발현을 억제하였다.종양억제제로서의 miR-203의 역할을 더욱 지지함으로써 BCC 마우스 모델에서 miR-203의 생체내 전달은 종양증식을 [16]감소시킨다.

건선 및 류마티스 관절염의 역할

Sonkolly [13]등은 miR-203을 miR-146a, miR-21, miR-125b와 함께 건강한 사람의 피부 또는 아토피 습진과 비교했을 때 건선 특이 마이크로RNA로 식별했다.그들은 또한 건선성 플라크에서 miR-203의 상향 조절과 동시에 SOCS3의 하향 조절을 관찰하여 잠재적으로 염증 반응에 영향을 끼쳤다.

Stanczyk [25]등은 류마티스 관절염 활막섬유아세포(RASF)에서 건강한 샘플이나 골관절염 샘플에 비해 miR-203의 과잉발현이 발견되었으며, miR-203의 인포레이션은 MMP-1과 IL-6의 높은 수치로 이어져 RASF의 활성 표현형에 기여하였다.

레퍼런스

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