AGK
AGK je ljudski gen koji kodira enzim mitohondrijska acilglicerol-kinaza.[5][6][7][8]
Aminokiselinska sekvenca
[uredi | uredi izvor]Dužina polipeptidnog lanca je 422 aminokiseline, а molekulska težina 47.137 Da.[9]
| 10 | 20 | 30 | 40 | 50 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| MTVFFKTLRN | HWKKTTAGLC | LLTWGGHWLY | GKHCDNLLRR | AACQEAQVFG | ||||
| NQLIPPNAQV | KKATVFLNPA | ACKGKARTLF | EKNAAPILHL | SGMDVTIVKT | ||||
| DYEGQAKKLL | ELMENTDVII | VAGGDGTLQE | VVTGVLRRTD | EATFSKIPIG | ||||
| FIPLGETSSL | SHTLFAESGN | KVQHITDATL | AIVKGETVPL | DVLQIKGEKE | ||||
| QPVFAMTGLR | WGSFRDAGVK | VSKYWYLGPL | KIKAAHFFST | LKEWPQTHQA | ||||
| SISYTGPTER | PPNEPEETPV | QRPSLYRRIL | RRLASYWAQP | QDALSQEVSP | ||||
| EVWKDVQLST | IELSITTRNN | QLDPTSKEDF | LNICIEPDTI | SKGDFITIGS | ||||
| RKVRNPKLHV | EGTECLQASQ | CTLLIPEGAG | GSFSIDSEEY | EAMPVEVKLL | ||||
| PRKLQFFCDP | RKREQMLTSP | TQ |
Struktura
[uredi | uredi izvor]Gen AGK se nalazi na hromosomu 7, a njegova specifična lokacija je 7q34. Sadrži 18 egzona[8] i kodira protein od 47,1 kDa koji se sastoji od 422 aminokiseline; podaci masene spektrometrije dokazuju 32 peptida.[10][11]
Funkcija
[uredi | uredi izvor]Protein kodiran ovim genom je mitohondrijski membranski protein uključen u metabolizam lipida i glicerolipida. Katalizira stvaranje fosfatidne i lizofosfatidne kiseline. Defekti ovog gena povezani su sa sindromom iscrpljivanja mitohondrijske DNK 10.
Bolesti povezane s AGK-om uključuju katarakt i kardiomiopatiju. Važan paralog ovog gena je CERKL.
Enzim koristi ATP za stavljanje fosfatne grupe na acil-glicerol i diacilglicerol. Katalizira sljedeće reakcije:
- ATP + acilglicerol = ADP + acil-sn-glicerol 3-fosfat.
- ATP + 1,2-diacil-sn-glicerol = ADP + 1,2-diacil-sn-glicerol 3-fosfat.
Enzim je uključen u općenitiji put metabolizma masnih kiselina|masnih kiselina. AGK također ima implicitnu ulogu u sastavljanju adeninskih nukleotidnih translokatora u unutrašnjoj membrani mitohondrija.[12]
Klinički značaj
[uredi | uredi izvor]Mutacije u genu AGK bile su prve koje su bile uključene u izolirani razvoj katarakta, iako nije jasno da li te mutacije uzrokuju promjenu lipidnog sastava leća ili signalizacija dovodi do defekta.[13] Ovaj gen je takođe povezan sa Sengersovim sindromom. Uočena su dva različita fenotipa. Jedan oblik poremećaja predstavljen je kao srčani udar, laktatna acidoza, kardiomiopatija i katarakt, abnormalna histopatologija mišićnih ćelija i mitohondrijska funkcija. U tih je pacijenata također postojala izrazito visoka stopa citrat-sintaze. Drugi fenotip imao je slične kliničke simptome, ali bez moždanog udara. Kako je fosfatidna kiselina također uključena u sintezu fosfolipida, njen gubitak rezultira promjenama u sastavu lipida unutrašnje mitohondrijske membrane. Ovi učinci manifestiraju se kao stvaranje katarakta u oku, disfunkcija respiratornog lanca i srčana hipertrofija u srčanom tkivu.[14]
Ekspresija AGK je takođe povezana sa određenim fenotipom kancera. U koordinaciji s AGX-om, nije otkrivena u neo-neoplazijskom epitelu, dok su oboje bili slabo eksprimirani u većini unurarepitelnih neoplazija visokog stupnja (HG-PIN). Ekspresija oba enzima je u značajnoj korelaciji s primarnim Gleasonovim stupnjem žarišta raka i kapsulskom invazijom.[15] Prekomjerna ekspresija AGK-a održava konstitutivnu aktivaciju JAK2/STAT3, posljedično podstičući populaciju matičnih ćelija raka i povećavajući tumorigenost ćelija karcinoma pločastih ćelija jednjaka (ESCC) i in vivo i in vitro. Nadalje, nivoi AGK značajno povećavaju fosforilaciju STAT3, lošije preživljavanje bez bolesti i kraće ukupno preživljavanje u primarnom ESCC-u. Što je još važnije, ekspresija AGK-a značajno je povezana s hiperaktivacijom JAK2/STAT3 u ESCC-u, kao i u raku pluća i dojke.[16] Kod raka prostate, ekspresija AGK pojačava signalne puteve EGF-a, igrajući tako značajnu ulogu u razvoju raka prostate.[17] To je također korelirani tumor-čvor-metastaza (TNM) u klasifikaciji karcinoma dojke i ukupno kraće ukupno preživljavanje.[18]
Interakcije
[uredi | uredi izvor]U progresiji dijabetese retinopatije, značajnu ulogu ima signalna osovina ATX-AGK-LPA.[19]
U proliferaciji raka prostate, AGK stupa u interakciju i regulira njegove ćelije PC-3, značajno povećano stvaranje i lučenje LPA. Ovo povećanje također utiče na receptor EGF-a i kontinuiranu aktivaciju vanćelijski signalno povezane kinaze (ERK) 1/2, koja kulminira povećanom ćelijskom proliferacijom.[17] Acilglicerol-kinaza također pojačava signalizaciju JAK2/STAT3 u pločastim ćelijama jednjaka.[16]
Reference
[uredi | uredi izvor]- ^ a b c ENSG00000262327 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000006530, ENSG00000262327 - Ensembl, maj 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000029916 - Ensembl, maj 2017
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ Waggoner DW, Johnson LB, Mann PC, Morris V, Guastella J, Bajjalieh SM (Sep 2004). "MuLK, a eukaryotic multi-substrate lipid kinase". The Journal of Biological Chemistry. 279 (37): 38228–35. doi:10.1074/jbc.M405932200. PMID 15252046.
- ^ Bektas M, Payne SG, Liu H, Goparaju S, Milstien S, Spiegel S (Jun 2005). "A novel acylglycerol kinase that produces lysophosphatidic acid modulates cross talk with EGFR in prostate cancer cells". The Journal of Cell Biology. 169 (5): 801–11. doi:10.1083/jcb.200407123. PMC 2171605. PMID 15939762.
- ^ Spiegel S, Milstien S (Jan 2007). "Functions of the multifaceted family of sphingosine kinases and some close relatives". The Journal of Biological Chemistry. 282 (4): 2125–9. doi:10.1074/jbc.R600028200. PMID 17135245.
- ^ a b "Entrez Gene: AGK acylglycerol kinase".
- ^ "UniProt, Q53H12" (jezik: engleski). Pristupljeno 23. 9. 2021.
- ^ ]Zong NC, Li H, Li H, Lam MP, Jimenez RC, Kim CS, Deng N, Kim AK, Choi JH, Zelaya I, Liem D, Meyer D, Odeberg J, Fang C, Lu HJ, Xu T, Weiss J, Duan H, Uhlen M, Yates JR, Apweiler R, Ge J, Hermjakob H, Ping P (Oct 2013). "Integration of cardiac proteome biology and medicine by a specialized knowledgebase". Circulation Research. 113 (9): 1043–53. doi:10.1161/CIRCRESAHA.113.301151. PMC 4076475. PMID 23965338.
- ^ "Acylglycerol kinase, mitochondrial". Cardiac Organellar Protein Atlas Knowledgebase (COPaKB).[trajno mrtav link]
- ^ Mayr JA, Haack TB, Graf E, Zimmermann FA, Wieland T, Haberberger B, Superti-Furga A, Kirschner J, Steinmann B, Baumgartner MR, Moroni I, Lamantea E, Zeviani M, Rodenburg RJ, Smeitink J, Strom TM, Meitinger T, Sperl W, Prokisch H (Feb 2012). "Lack of the mitochondrial protein acylglycerol kinase causes Sengers syndrome". American Journal of Human Genetics. 90 (2): 314–20. doi:10.1016/j.ajhg.2011.12.005. PMC 3276657. PMID 22284826.
- ^ Aldahmesh MA, Khan AO, Mohamed JY, Alghamdi MH, Alkuraya FS (Jun 2012). "Identification of a truncation mutation of acylglycerol kinase (AGK) gene in a novel autosomal recessive cataract locus". Human Mutation. 33 (6): 960–2. doi:10.1002/humu.22071. PMID 22415731. S2CID 10579886.
- ^ Siriwardena K, Mackay N, Levandovskiy V, Blaser S, Raiman J, Kantor PF, Ackerley C, Robinson BH, Schulze A, Cameron JM (Jan 2013). "Mitochondrial citrate synthase crystals: novel finding in Sengers syndrome caused by acylglycerol kinase (AGK) mutations". Molecular Genetics and Metabolism. 108 (1): 40–50. doi:10.1016/j.ymgme.2012.11.282. PMID 23266196.
- ^ Nouh MA, Wu XX, Okazoe H, Tsunemori H, Haba R, Abou-Zeid AM, Saleem MD, Inui M, Sugimoto M, Aoki J, Kakehi Y (Sep 2009). "Expression of autotaxin and acylglycerol kinase in prostate cancer: association with cancer development and progression". Cancer Science. 100 (9): 1631–8. doi:10.1111/j.1349-7006.2009.01234.x. PMID 19549252. S2CID 27776078.
- ^ a b Chen X, Ying Z, Lin X, Lin H, Wu J, Li M, Song L (Jun 2013). "Acylglycerol kinase augments JAK2/STAT3 signaling in esophageal squamous cells". The Journal of Clinical Investigation. 123 (6): 2576–89. doi:10.1172/JCI68143. PMC 3668815. PMID 23676499.
- ^ a b Bektas M, Payne SG, Liu H, Goparaju S, Milstien S, Spiegel S (Jun 2005). "A novel acylglycerol kinase that produces lysophosphatidic acid modulates cross talk with EGFR in prostate cancer cells". The Journal of Cell Biology. 169 (5): 801–11. doi:10.1083/jcb.200407123. PMC 2171605. PMID 15939762.
- ^ Wang X, Lin C, Zhao X, Liu A, Zhu J, Li X, Song L (8. 5. 2014). "Acylglycerol kinase promotes cell proliferation and tumorigenicity in breast cancer via suppression of the FOXO1 transcription factor". Molecular Cancer. 13: 106. doi:10.1186/1476-4598-13-106. PMC 4028287. PMID 24886245.
- ^ Abu El-Asrar AM, Mohammad G, Nawaz MI, Siddiquei MM, Kangave D, Opdenakker G (Jun 2013). "Expression of lysophosphatidic acid, autotaxin and acylglycerol kinase as biomarkers in diabetic retinopathy". Acta Diabetologica. 50 (3): 363–71. doi:10.1007/s00592-012-0422-1. PMID 22864860. S2CID 22594417.
Dopunska literatura
[uredi | uredi izvor]- Maruyama K, Sugano S (Jan 1994). "Oligo-capping: a simple method to replace the cap structure of eukaryotic mRNAs with oligoribonucleotides". Gene. 138 (1–2): 171–4. doi:10.1016/0378-1119(94)90802-8. PMID 8125298.
- Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (Oct 1997). "Construction and characterization of a full length-enriched and a 5'-end-enriched cDNA library". Gene. 200 (1–2): 149–56. doi:10.1016/S0378-1119(97)00411-3. PMID 9373149.
- Van Overloop H, Gijsbers S, Van Veldhoven PP (Feb 2006). "Further characterization of mammalian ceramide kinase: substrate delivery and (stereo)specificity, tissue distribution, and subcellular localization studies". Journal of Lipid Research. 47 (2): 268–83. doi:10.1194/jlr.M500321-JLR200. PMID 16269826.
Vanjski linkovi
[uredi | uredi izvor]- Lokacija ljudskog genoma AGK i stranica sa detaljima o genu AGK u UCSC Genome Browseru.