Glutarna acidemija tip 1
| Glutarna acidemija tip 1 (Glutarna acidurija, GA1, GAT1) | |
|---|---|
| Klasifikacija i vanjski resursi | |
| ICD-10 | E72.3 |
| OMIM | 231670 |
| DiseasesDB | 29830 |
Glutarna acidemija tip 1 je nasljedni poremećaj u kojem tijelo nije u stanju da u potpunosti razgradi aminokiseline lizin, hidroksilizin i triptofan. Prekomjerni nivoi njihovih međuprodukata razgradnje (glutarna kiselina, glutaril-CoA, 3-hidroksiglutarna kiselina, glutakonska kiselina) mogu se akumulirati i oštetiti mozak (i takođe drugih organe[1]), ali posebno baznu gangliju, koji su regije koje pomažu u regulaciji kretanja. GA1 uzrokuje sekundarni nedostatak karnitina, jer se glutarna kiselina, kao i druge organske kiseline, detoksifikuje karnitinom. Također se može javiti i mentalna retardacija.
Znaci i simptomi
[uredi | uredi izvor]Ozbiljnost glutarske acidemije tipa 1 varira u velikoj mjeri; neke osobe su samo blago pogođene, dok druge trpe ozbiljne probleme. GA1 se može definirati kao dva klinička entiteta: GA-1 dijagnosticiran pri rođenju ili prije porođaja i njime se upravlja prehrambenim ograničenjima; GA-1 dijagnosticiran je nakon encefalopatske krize. Kriza se može pojaviti pod oba naslova, ali pojedincima koji su dijagnosticirani prije krize može se upravljati da izbjegnu većinu ili sve ozljede.
GA1 bez encefalopatske krize
[uredi | uredi izvor]Makrocefalija
[uredi | uredi izvor]Bebe s glutarnom acidemijom tipa 1 često se rađaju neobično velikih glava (makrocefalija). Makrocefalija je jedan od najranijih znakova GA1. Stoga je važno istražiti sve slučajeve makrocefalije nepoznatog porijekla zbog nedostatka GCDH,[2][3] given the importance of the early diagnosis of GA1.[4] Makrocefalija je "ključni klinički znak" mnogih neuroloških bolesti. Ljekari i roditelji trebali bi biti svjesni koristi od ispitivanja osnovnog neurogenog poremećaja, posebno neurometaboličkog, kod djece s obimom glave u najvišim percentilima.
GA1 nakon encefalopatske krize
[uredi | uredi izvor]Neuromotorni aspekti
[uredi | uredi izvor]Pogođene osobe mogu imati poteškoća u kretanju i mogu osjetiti grčrve, trzanje, ukočenost ili smanjeni mišićni tonus i slabost mišića (što može biti posljedica sekundarnog nedostatka karnitina). Glutarna acidurija tipa 1, u slučajevima pretrpljene krize, može se definirati kao cerebralna paraliza genetičkog porijekla.
Radna terapija
[uredi | uredi izvor]Uobičajeni način upravljanja strijatnom nekrozom je osiguravanje posebnih sjedećih mjesta. Ova posebna invalidska kolica dizajnirana su da ograniče nenormalne pokrete. Međutim, spastičnost može biti pogoršana ograničenjem.
Roditelji i njegovatelji mogu pružiti interaktivniju radnu terapiju omogućavanjem djetetu da koristi vlastiti prekomjerni posturni tonus mišića u svoju korist (vidi sliku; imati na umu oprez s kojim se primjenjuje minimalan pritisak uz osiguranje sigurnosti).
Prekomjernim tonusom se također može upravljati pomoću "veselih skakača" i drugih pomagala uspravnog stava koja ne sputavaju dijete, ali mu pomažu da postepeno umanji krutost. Bočni sulkus postaje neperkuliran.
Nenormalnosti krvarenja
[uredi | uredi izvor]Neke osobe s glutarnom acidemijom razvile su krvarenje u mozgu ili očima koje bi se moglo zamijeniti s efektima zlostavljanja djece.
Genetika
[uredi | uredi izvor]Stanje se nasljeđuje po autosomno recesivnom obrascu: oba roditelja moraju imati mutirane kopije gena GCDH da bi se izazvala glutarna acidemija tipa 1. Gen GCDH kodira enzim zvani glutaril-CoA dehidrogenaza. Ovaj enzim je uključen u razgradnju aminokiselina lizin, hidroksilizin i triptofan. Mutacije u genu GCDH sprečavaju proizvodnju enzima ili rezultiraju proizvodnjom defektnog enzima sa vrlo niskom aktivnošću rezidua ili enzima sa njihoom relativno visokom aktivnošću, ali još uvijek sa fenotipskim posljedicama.[5][6] Ovaj nedostatak enzima omogućava glutarinoj , 3-hidroksiglutarovoj i (u manjoj mjeri) glutakonskoj kiselini da se grade do abnormalnih nivoa, posebno u vremenima kada je tijelo pod stresom. Ovi intermedijarni proizvodi razgradnje naročito su skloni uticaju na bazne ganglije, uzrokujući mnoge znakove i simptome glutarne acidemije tipa 1.
Glutarna acidemija tipa 1 javlja se na približno jednom od svakih 30.000 do 40.000 poroda. Mnogo je češća u zajednici Amiša i u populaciji Ojibway u Kanadi, gdje može biti pogođeno do 1/300 novorođenčadi.
Rođaci djece sa GA1 mogu imati vrlo nisku aktivnost GCDH: u ranoj studiji GA1 utvrđeno je da je aktivnost GCDH 38%, 42% i 42% kontrola kod tri od četiri testirana rođaka.[7] Ti nivoi su bliski onima koje su pronašli Christensen & al[5] kod neke jako simptomatske djece pogođene GA1-om.
Dijagnoza
[uredi | uredi izvor]Uobičajeno se na MRI Silvijeva brazda operira, ali se ne vrši kod glutarne acidemije tipa 1. U mnogim područjima GA1 uključen je u panele skrininga novorođenčadi. Povišeni glutarilkarnitin može se otkriti pomoću masene spektrometrija u osušenoj krvnoj tački, prikupljenoj ubrzo nakon rođenja. Nakon pozitivnog rezultata skrininga, provodi se potvrdno testiranje. To uključuje analizu organske kiseline u mokraći, u potrazi za glutarnom i 3-hidroksiglutarnom kiselinom. Analiza acilkarnitina u plazmi i urinu takođe može biti informativna. Da bi se potvrdila dijagnoza može se izvršiti molekulska analiza, uključujući sekvenciranje gena i analiza broja kopija GCDH . Molekulsko testiranje također može pružiti informacije za planiranje porodice i prenatalno testiranje, ako je to potrebno.
Liječenje
[uredi | uredi izvor]Korekcija sekundarnog smanjenja karnitina
[uredi | uredi izvor]Kao i mnoge druge organske kiseline, GA1 uzrokuje iscrpljivanjekarnitina.[8] Karnitin u punoj krvi može se uzgajati oralnim suplementima. Međutim, ovo ne mijenja značajne koncentracije glutarilkarnitina ili esterificiranog karnitina u krvi,[4] sugerirajući da je oralna suplementacija neoptimalna za povećanje nivoa karnitina u tkivima. Na polju kliničke prehrane, istraživači dolaze do istog zaključka da oralni karnitin podiže razinu u plazmi, ali ne utiče na karnitin u mišićima, gdje se većina skladišti i koristi.[9]
- Suprotno tome, redovne intravenske infuzije karnitina uzrokovale su značajna klinička poboljšanja: smanjena učestalost dekompenzacija, poboljšani rast, poboljšana snaga mišića i smanjeno oslanjanje na medicinsku hranu, uz liberalizaciju unosa proteina".[8]
- Holin povećava unos i zadržavanje karnitina.[10] Suplementi holina su jeftini, sigurni (vjerojatno čak i kod sve djece koja trebaju antiholinergike) i mogu pružiti spektakularne dokaze o neoptimalnoj efikasnosti dodavanja karnitina, povećanjem tolerancije na vježbanje, tonusa trupa i opće dobrobiti.
Upravljanje interkurentnim bolestima
[uredi | uredi izvor]Stres izazvan infekcijom, groznicom ili drugi zahtjevi za opterećnje tijela može dovesti do pogoršanja znakova i simptoma, uz samo djelimični oporavak.
Prognoza
[uredi | uredi izvor]Studija iz 2006., na 279 pacijenata, otkrila je da je od onih sa simptomima (185, 66%) 95% pretrpjelo encefalopatsku krizu, obično sa oštećenjem mozga. Od osoba u istraživanju, 49 djece je umrlo, a srednja dob smrti bila je 6,6 godina. Kaplan-Meierova analiza podataka procjenjuje da bi oko 50% simptomatskih slučajeva umrlo do 25. godine.[11] Novija istraživanja pružaju ažuriranu prognozu u kojoj pogođene osobe se mogu, pravilnim režimom ishrane i dodavanjem karnitina, upravljati bolešću sa znatno poboljšanom prognozom. Skrining novorođenčadi omogućio je pogođenim pacijentima da izbjegnu krize i žive punim životom bez ikakvih ozljeda na mozgu. Neophodno je da se žrtvama bolesti dijagnosticira pri rođenju ili prije porođaja i da se strogo upravlja svim varijablama, kako bi se održao kvalitet života. Kad se posumnja i u nedostatku potvrđene dijagnoze (genetičkim sekvenciranjem), presudno je da pogođeni održi dijetu restriktivnu za sve proteine i da se rigorozno nadgleda šećer u krvi. SZO sada ovu bolest smatra potpuno upravljivom.[12]
Epidemiologija
[uredi | uredi izvor]GA1 se može opisati kao metabolički poremećaj, neurometabolička bolest, cerebralna paraliza ili poremećaj bazne ganglije (također se pogrešno dijagnosticira kao sindrom potresene bebe). Ovisno o usvojenoj paradigmi, GA1 će se uglavnom upravljati ograničenjem prekursora ili neurorehabilitacijom.
Takozvane "bolesti siroče", poput GA1, mogu se usvojiti u šire grupe bolesti (poput bolesti nedostatka karnitina, cerebralnih paraliza različitog porijekla, poremećaja baznih ganglija i drugih); Morton et al. (2003b) ističu da je akutna strijatalna nekroza prepoznatljiva patološka karakteristika najmanje 20 drugih poremećaja vrlo različitih etiologija (npr. HIV encefalopatija - AIDS demencijski kompleks, pneumokokni meningitis, hipoadrenalna kriza, metilmalonska acidemija, propionska acidemija, okluzija srednje cerebralne arterije, hipertenzivna vaskulopatija, akutna infekcija mikrobom Mycoplasma pneumoniae , intoksikacija 3-nitropropionskom kiselinom, porodični kasni početak distonija, cerebrovaskularna nagla i teška neonatusan asfiksija ("selektivna neuronska nekroza")).
Među 279 pacijenata za koje je zabilježeno da imaju GA1, 185 je imalo simptome („dvije trećine“); to što je simptomatično viđeno je kao pokazatelj "'niske efikasnosti liječenja'". Skrining sa visokim rizikom, neonatusni skrining i dijagnoza makrocefalija, bili su načini da se identificiraju nositelji defektnog gena GCDH koji nisu bili tipski simptomatski. Makrocefalija ostaje glavni znak GA1 za one koji na bilo koji način nisu povezani sa GA1 ili nemaju koristi od bilo kojeg programa skrininga. GA1 se posmatra kao "bolesti koja se liječi".[11] Dvije trećine pacijenata koji imaju GA1 ima malo koristi od liječenja GA1, ali mogu imati koristi od tretmana koji se daju žrtvama okluzije srednjih moždanih arterija, AIDS-ove demencije i drugih poremećaja baznih ganglija: moždani implantati, neurorestoracija matičnih ćelija, faktori rasta , monoaminski agensi i mnoge druge strategije neurorehabilitacije.
Reference
[uredi | uredi izvor]- ^ Chow, S. L.; Rohan, C.; Morris, A. A. M.; Morris, A. A. M. (2003). "Case Report: Rhabdomyolysis in Glutaric Aciduria Type I". Journal of Inherited Metabolic Disease. 26 (7): 711–712. doi:10.1023/b:boli.0000005635.89043.8a. PMID 14707521.
- ^ Mahfoud Hawilou, Antonieta; Domínguez Méndez, Carmen Luisa; Rizzo, Cristiano; Ribes Rubio, Antonia (2004). "Macrocefalia in utero como manifestación clínica de aciduria glutárica tipo I. Informe de una nueva mutación" [In Utero Macrocephaly as Clinical Manifestation of Glutaric Aciduria Type I. Report of a Novel Mutation]. Revista de Neurología (jezik: španski). 39 (10): 939. doi:10.33588/rn.3910.2004258. PMID 15573311.
- ^ Martínez Granero, MA; Garcia Pérez, A; Martínez-Pardo, M; Parra, E (2005). "Macrocefalia como forma de presentación de la aciduria glutárica tipo 1. Importancia de un diagnóstico precoz" [Macrocephaly the first manifestation of glutaric aciduria type I: the importance of early diagnosis]. Neurología. 20 (5): 255–260. PMID 15954035.
- ^ a b Strauss, Kevin A.; Puffenberger, Erik G.; Robinson, Donna L.; Morton, D. Holmes (15. 8. 2003). "Type I glutaric aciduria, part 1: Natural history of 77 patients". American Journal of Medical Genetics. 121C (1): 38–52. doi:10.1002/ajmg.c.20007. PMID 12888985.
- ^ a b Christensen E, Aracil A, Vilaseca MA, Busquets C, Ribes A, Pineda M (1998). "Glutaric aciduria type I with high residual glutaryl-CoA dehydrogenase activity". Dev Med Child Neurol. 40 (12): 840–2. doi:10.1111/j.1469-8749.1998.tb12362.x. PMID 9881681.
- ^ Christensen, E.; Ribes, A.; Merinero, B.; Zschocke, J. (2004). "Correlation of genotype and phenotype in glutaryl-CoA dehydrogenase deficiency". Journal of Inherited Metabolic Disease. 27 (6): 861–868. doi:10.1023/B:BOLI.0000045770.93429.3c. PMID 15505393.
- ^ Whelan, DT; Hill, R; Ryan, ED; Spate, M (januar 1979). "L-Glutaric acidemia: investigation of a patient and his family". Pediatrics. 63 (1): 88–93. PMID 440804.
- ^ a b Winter, S. C. (2003). "Treatment of carnitine deficiency". Journal of Inherited Metabolic Disease. 26 (2): 171–180. doi:10.1023/a:1024433100257. PMID 12889658.
- ^ Brass, Eric P (august 2000). "Supplemental carnitine and exercise". The American Journal of Clinical Nutrition. 72 (2): 618S–623S. doi:10.1093/ajcn/72.2.618S. PMID 10919968.
- ^ Daily, James W.; Sachan, Dileep S. (juli 1995). "Choline Supplementation Alters Carnitine Homeostasis in Humans and Guinea Pigs". The Journal of Nutrition. 125 (7): 1938–1944. doi:10.1093/jn/125.7.1938. PMID 7616311.
- ^ a b Kölker, Stefan; Garbade, Sven F; Greenberg, Cheryl R; Leonard, James V; Saudubray, Jean-Marie; Ribes, Antonia; Kalkanoglu, H Serap; Lund, Allan M; Merinero, Begoña; Wajner, Moacir; Troncoso, Mónica; Williams, Monique; Walter, John H; Campistol, Jaume; MartÍ-Herrero, Milagros; Caswill, Melissa; Burlina, Alberto B; Lagler, Florian; Maier, Esther M; Schwahn, Bernd; Tokatli, Aysegul; Dursun, Ali; Coskun, Turgay; Chalmers, Ronald A; Koeller, David M; Zschocke, Johannes; Christensen, Ernst; Burgard, Peter; Hoffmann, Georg F (juni 2006). "Natural History, Outcome, and Treatment Efficacy in Children and Adults with Glutaryl-CoA Dehydrogenase Deficiency". Pediatric Research. 59 (6): 840–847. doi:10.1203/01.pdr.0000219387.79887.86. PMID 16641220.
- ^ Boy, Nikolas; Mühlhausen, Chris; Maier, Esther M.; Heringer, Jana; Assmann, Birgit; Burgard, Peter; Dixon, Marjorie; Fleissner, Sandra; Greenberg, Cheryl R.; Harting, Inga; Hoffmann, Georg F.; Karall, Daniela; Koeller, David M.; Krawinkel, Michael B.; Okun, Jürgen G.; Opladen, Thomas; Posset, Roland; Sahm, Katja; Zschocke, Johannes; Kölker, Stefan (16. 11. 2016). "Proposed recommendations for diagnosing and managing individuals with glutaric aciduria type I: second revision". Journal of Inherited Metabolic Disease. 40 (1): 75–101. doi:10.1007/s10545-016-9999-9. PMID 27853989.
Dopunska literatura
[uredi | uredi izvor]- Mahfoud Hawilou, Antonieta; Domínguez Méndez, Carmen Luisa; Rizzo, Cristiano; Ribes Rubio, Antonia (2004). "Macrocefalia in utero como manifestación clínica de aciduria glutárica tipo I. Informe de una nueva mutación" [In utero macrocephaly as clinical manifestation of glutaric aciduria type I. Report of a novel mutation]. Revista de Neurología (jezik: španski). 39 (10): 939–942. doi:10.33588/rn.3910.2004258. PMID 15573311.
- Martínez Granero MA, Garcia Pérez A, Martínez-Pardo M, Parra E (2005). "[Macrocephaly the first manifestation of glutaric aciduria type I: the importance of early diagnosis.]". Neurologia (jezik: španski). 20 (5): 255–60. PMID 15954035.
- Strauss KA, Morton DH (2003). "Type I glutaric aciduria, part 2: a model of acute striatal necrosis" (PDF). Am J Med Genet C Semin Med Genet. 121C (1): 53–70. doi:10.1002/ajmg.c.20008. PMID 12888986. Arhivirano s originala (– Scholar search), 30. 1. 2005. see also Part 1 referenced above
Vanjski linkovi
[uredi | uredi izvor]- Glutarna acidemija tip 1 na NLM Genetics Home Reference - Type 1