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Inhibidor de la fosfodiesterasa

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Inhibición de la fosfodiesterasa 5 por el Sildenafil.

Un inhibidor de la fosfodiesterasa (IPDE) es un fármaco que actúa bloqueando la acción de las enzimas fosfodiesterasas, que son hidrolasas que catalizan la ruptura de los enlaces fosfodiéster.[1]​ En ocasiones, las fosfodiesterasas reparan específicamente daños en el ADN inducidos por venenos, por ejemplo de topoisomerasa II.[2]​

Existen 11 familias de fosfodiesterasas (denominadas PDE-1 a PDE-11), con hasta 21 genes y múltiples isoformas, que degradan los segundos mensajeros AMPc y/o GMPc.[3]​

Importancia biomédica

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Fosfodiesterasa-5, según PDB 3BJC. Ión magnesio (verde), ión zinc (azul), inhibidor "compuesto 12"

El primer uso clínico de los IPDE se reportó en la década de 1980; sin embargo desde el año 1886 se observó que la cafeína tenía propiedades broncodilatadoras. Más tarde, este efecto se atribuyó a la inhibición de la fosfodiesterasa específica de AMPc.[4]​

Estudios posteriores encontraron la capacidad de estos compuestos para aumentar los niveles de moléculas mensajeras secundarias que pueden causar cambios en el tono vascular, la función cardíaca y otros eventos celulares y, por lo tanto, estos hallazgos allanaron el camino para su uso en diversas emergencias médicas. Se notó que las PDE se distribuyen en muchos tejidos, incluido el cerebro, por lo tanto, se están explorando nuevos agentes terapéuticos.[3]​

El inhibidor de estas enzimas más ampliamente conocido es el sildenafilo, que es uno de los tres inhibidores de la PDE-5 aprobados para el tratamiento de la disfunción eréctil[5]​ y, más recientemente, la hipertensión arterial pulmonar.[6]​ Además, dos inhibidores de la PDE-3 están aprobados para tratar la insuficiencia cardíaca congestiva y la claudicación intermitente, respectivamente. Por el momento, los IPDE se exploran como posibles dianas terapéuticas del sistema nervioso central para el dolor (PDE4 y PDE5), pérdida de memoria (PDE-2, PDE-4, PDE-5 y PDE-9), la enfermedad de Alzheimer (PDE-4 y PDE-5), depresión (PDE-4), esquizofrenia (PDE-10), o los accidentes cerebrovasculares (PDE-3 y PDE-5).[4]​

Como agentes terapéuticos, los IPDE se han utilizado para controlar los cambios fisiopatológicos causados por nucleótidos cíclicos en el sistema nervioso central, los pulmones, el tracto digestivo y los procesos inflamatorios.[7]​ Además de su distribución en el cerebro, las isoformas de las PDE que se encuentran en las plaquetas de la sangre (PDE2, PDE3 y PDE5) también ofrecen una nueva estrategia para tratar el accidente cerebrovascular.

Fármacos IPDE

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IPDE-1
IPDE-3
IPDE-4
IPDE-5
IPDE-7
  • BRL5048, en investigación.[9]​
IPDE-8
IPDE no selectivos

Referencias

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  1. ↑ Devlin, T. M. 2004. Bioquímica, 4ª edición. Reverté, Barcelona. ISBN 84-291-7208-4
  2. ↑ Laev, Sergey S.; Salakhutdinov, Nariman F.; Lavrik, Olga I. (Noviembre de 2016). «Tyrosyl-DNA phosphodiesterase inhibitors: Progress and potential». Bioorganic & Medicinal Chemistry 24 (21): 5017-5027. doi:10.1016/j.bmc.2016.09.045. 
  3. ↑ a b Munshi, A; Das, S (de de 2017). «Genetic Understanding of Stroke Treatment: Potential Role for Phosphodiesterase Inhibitors.». Advances in neurobiology 17: 445-461. PMID 28956342. doi:10.1007/978-3-319-58811-7_16. 
  4. ↑ a b Prickaerts, Jos (2010). «Phosphodiesterase Inhibitors». En Stolerman, Ian P., ed. Encyclopedia of Psychopharmacology (SpringerVerlag Berlin Heidelberg): 1022-1028. Archivado desde el original el 16 de mayo de 2018. Consultado el 15 de mayo de 2018. 
  5. ↑ Boolell, M; Allen, MJ; Ballard, SA; [Et al] (Junio de 1996). «Sildenafil: an orally active type 5 cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitor for the treatment of penile erectile dysfunction.». International journal of impotence research 8 (2): 47-52. PMID 8858389. 
  6. ↑ Beltrán-Gámez, Miguel E.; Sandoval-Zárate, Julio; Pulido, Tomás (Julio de 2015). «Inhibidores de fosfodiesterasa-5 para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar». Archivos de Cardiología de México 85 (3): 215-224. doi:10.1016/j.acmx.2015.03.001. Archivado desde el original el 16 de mayo de 2018. Consultado el 15 de mayo de 2018. 
  7. ↑ Clarke, WR; Uezono, S; Chambers, A; Doepfner, P (Abril de 1994). «The type III phosphodiesterase inhibitor milrinone and type V PDE inhibitor dipyridamole individually and synergistically reduce elevated pulmonary vascular resistance.». Pulmonary pharmacology 7 (2): 81-9. 
  8. ↑ Takano, Akihiro; Uz, Tolga; Garcia-Segovia, Jesus; [Et al] (Febrero de 2018). «A Nonhuman Primate PET Study: Measurement of Brain PDE4 Occupancy by Roflumilast Using (R)-[11C]Rolipram». Molecular Imaging and Biology. doi:10.1007/s11307-018-1168-0. 
  9. ↑ Namazi Sarvestani, Nazanin; Saberi Firouzi, Saeedeh; Falak, Reza; Karimi, Mohammad Yahya; Davoodzadeh Gholami, Mohammad; Rangbar, Akram; Hosseini, Asieh (Abril de 2018). «Phosphodiesterase 4 and 7 inhibitors produce protective effects against high glucose-induced neurotoxicity in PC12 cells via modulation of the oxidative stress, apoptosis and inflammation pathways». Metabolic Brain Disease. doi:10.1007/s11011-018-0241-3. 
  10. ↑ Cortijo Gimeno, Julio (2000). «Nuevos fármacos antiasmáticos : inhibición selectiva de isoenzimas de la fosfodiesterasa». Anales de la Real Academia Nacional de Farmacia 66 (1): 1-23. Archivado desde el original el 2 de marzo de 2017. Consultado el 15 de mayo de 2018. 
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