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CYP2E1

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CYP2E1
CYP2E1
Estrutura da proteína CYP2E1. Baseada na renderização com PyMOL da PDB 3E4E.
Indicadores
Símbolo CYP2E1
Entrez 1571
RefSeq NM_000773
UniProt P05181
Outros dados
Número EC 1.14.13.n7
Locus Cr. 10 l

O Citocromo P450 2E1 (abreviado CYP2E1, EC 1.14.13.n7) é um membro do sistema de oxidase de função mista do citocromo P450, que está envolvido no metabolismo de xenobióticos no corpo. Esta classe de enzimas é dividida em várias subcategorias, incluindo CYP1, CYP2 e CYP3, que como um grupo são em grande parte responsáveis pela quebra de compostos estranhos em mamíferos.[1]

A subfamília CYP2 é responsável por grande parte do metabolismo mediado por P450 em seres humanos.[1] Embora o próprio CYP2E1 realize um número relativamente baixo destas reações (~4% conhecido de oxidações de drogas mediado pelo citocromo P450), ele e as enzimas relacionadas CYP1A2 e CYP3A4 são responsáveis pela degradação de um grande número de produtos químicos tóxicos para o ambiente e agentes cancerígenos que entram no organismo, além de reações metabólicas básicas, como oxidação de ácidos graxos.[2]

Função

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Proporção de substâncias metabolizadas pelas diferentes enzimas do citocromo 450.

O CYP2E1 é uma proteína de membrana expressa em níveis elevados no fígado, onde compõe cerca de 50% do total do mRNA do citocromo P450 hepático[3] e 7% da proteína hepática do citocromo P450.[4] O fígado é, portanto, onde a maioria dos fármacos sofre desativação pelo CYP2E1, diretamente ou por excreção facilitada do corpo.

O CYP2E1 metaboliza principalmente pequenas moléculas polares, incluindo produtos químicos laboratoriais tóxicos, tais como dimetilformamida, anilina e hidrocarbonetos halogenados (ver tabela abaixo). Embora estas oxidações sejam muitas vezes benéficas para o organismo, certas substâncias cancerígenas e tóxicas são bioativadas pelo CYP2E1, implicando a enzima no aparecimento de hepatotoxicidade causada por certas classes de fármacos.

O CYP2E1 também desempenha um papel em várias reacções metabólicas importantes, incluindo a conversão de etanol em acetaldeído e acetato em seres humanos,[5] onde trabalha ao lado da álcool desidrogenase e da aldeído desidrogenase. Na sequência de conversão da acetil-CoA em glucose, a CYP2E1 transforma a acetona via hidroxiacetona (acetol) em propilenoglicol e metilglioxal, os precursores do piruvato, acetato e lactato.[6][7][8]

O CYP2E1 também realiza o metabolismo de ácidos graxos endógenos, como a hidroxilação ω-1 de ácidos graxos, como o ácido araquidônico, envolvendo-o em importantes vias de sinalização que podem ligá-lo à diabetes e à obesidade.[9] Deste modo, ela atua como uma mono-oxigenase para metabolizar o ácido araquidónico para o ácido 19-hidroxieicosatetraenóico (19-HETE) (ver ácido 20-hidroxieicosatetraenóico). No entanto, também atua como uma atividade de epoxigenase para metabolizar o ácido docosa-hexaenoico em epóxidos, principalmente o ácido 19R,20S-epoxieicosapentaenóico e os isômeros ácidos 19S,20R-epoxieicosapentaenóicos (denominado 19,20-EDPs) e o ácido eicosapentaenóico em epóxidos, principalmente o ácido 17R,18S-eicosatetraenico e os isômeros do ácido 17S,18R-eicosatetraénico (denominado 17,18-EEQ).[10] O 19-HETE é um inibidor do 20-HETE, uma molécula de sinalização amplamente ativa, por exemplo, ela contrai arteríolas, eleva a pressão arterial, promove a resposta inflamatória e estimula o crescimento de vários tipos de células tumorais; contudo a capacidade e a significância in vivo do 19-HETE na inibição do 20-HETE não foi demonstrada (ver ácido 20-hidroxieicosatetraenóico). Os metabolitos EDP (ver ácido epoxidocosapentaenóico e EEQ (ver ácido epoxieicosatetraenóico) têm uma ampla gama de atividades. Em vários modelos animais e estudos in vitro em tecidos animais e humanos, eles diminuem a hipertensão e a percepção da dor; suprimem a inflamação; inibem a angiogênese, a migração de células endoteliais e a proliferação de células endoteliais; e inibem o crescimento e a metástase de linhas celulares de cancro da mama e da próstata humanos.[11][12][13][14] Sugere-se que os metabolitos EDP e EEQ funcionem em seres humanos como em modelos animais e que, como produtos dos ácidos graxos ômega-3, ácido docosahexaenóico e ácido eicosapentaenóico, os metabolitos EDP e EEQ contribuem para muitos dos efeitos benéficos atribuídos a ácidos graxos ômega-3 dietéticos.[11][14][15] Os metabolitos de EDP e EEQ são de curta duração, sendo inativados em segundos ou minutos de formação por epóxido hidrolases, particularmente a epóxido hidrolase solúvel, e, portanto, atuam localmente. O CYP2E1 não é considerado um contribuinte principal para a formação dos epóxidos citados [14] mas poderia agir localmente em certos tecidos para fazê-lo.

Substratos

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A seguir, há uma tabela de selecionados substratos da CYP2E1. Onde classes de agentes são listadas, pode haver exceções dentro da classe.

Substratos selecionados da CYP2E1
Substratos

Ver também

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Referências

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  1. ↑ a b Lewis DF, Lake BG, Bird MG, Loizou GD, Dickins M, Goldfarb PS (Fevereiro de 2003). «Homology modelling of human CYP2E1 based on the CYP2C5 crystal structure: investigation of enzyme-substrate and enzyme-inhibitor interactions». Toxicology in Vitro. 17 (1): 93–105. PMID 12537967. doi:10.1016/s0887-2333(02)00098-x 
  2. ↑ Rendic S, Di Carlo FJ (1997). «Human cytochrome P450 enzymes: a status report summarizing their reactions, substrates, inducers, and inhibitors». Drug Metabolism Reviews. 29 (1-2): 413–580. PMID 9187528. doi:10.3109/03602539709037591 
  3. ↑ Bièche I, Narjoz C, Asselah T, Vacher S, Marcellin P, Lidereau R, Beaune P, de Waziers I (Setembro de 2007). «Reverse transcriptase-PCR quantification of mRNA levels from cytochrome (CYP)1, CYP2 and CYP3 families in 22 different human tissues». Pharmacogenetics and Genomics. 17 (9): 731–42. PMID 17700362. doi:10.1097/FPC.0b013e32810f2e58 
  4. ↑ Shimada T, Yamazaki H, Mimura M, Inui Y, Guengerich FP (Julho de 1994). «Interindividual variations in human liver cytochrome P-450 enzymes involved in the oxidation of drugs, carcinogens and toxic chemicals: studies with liver microsomes of 30 Japanese and 30 Caucasians». The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 270 (1): 414–23. PMID 8035341 
  5. ↑ Hayashi S, Watanabe J, Kawajiri K (Outubro de 1991). «Genetic polymorphisms in the 5'-flanking region change transcriptional regulation of the human cytochrome P450IIE1 gene». Journal of Biochemistry. 110 (4): 559–65. PMID 1778977 
  6. ↑ Glew, Robert H. «You Can Get There From Here: Acetone, Anionic Ketones and Even-Carbon Fatty Acids can Provide Substrates for Gluconeogenesis». Consultado em 5 de março de 2017 
  7. ↑ Miller ON, Bazzano G (Julho de 1965). «Propanediol metabolism and its relation to lactic acid metabolism». Annals of the New York Academy of Sciences. 119 (3): 957–73. Bibcode:1965NYASA.119..957M. PMID 4285478. doi:10.1111/j.1749-6632.1965.tb47455.x 
  8. ↑ Ruddick JA (1972). «Toxicology, metabolism, and biochemistry of 1,2-propanediol». Toxicol App Pharmacol. 21: 102–111. doi:10.1016/0041-008X(72)90032-4 
  9. ↑ Porubsky PR, Meneely KM, Scott EE (Novembro de 2008). «Structures of human cytochrome P-450 2E1. Insights into the binding of inhibitors and both small molecular weight and fatty acid substrates». The Journal of Biological Chemistry. 283 (48): 33698–707. PMC 2586265Acessível livremente. PMID 18818195. doi:10.1074/jbc.M805999200 
  10. ↑ Westphal C, Konkel A, Schunck WH (Novembro de 2011). «CYP-eicosanoids--a new link between omega-3 fatty acids and cardiac disease?». Prostaglandins & Other Lipid Mediators. 96 (1–4): 99–108. PMID 21945326. doi:10.1016/j.prostaglandins.2011.09.001 
  11. ↑ a b Fleming I (Outubro de 2014). «The pharmacology of the cytochrome P450 epoxygenase/soluble epoxide hydrolase axis in the vasculature and cardiovascular disease». Pharmacological Reviews. 66 (4): 1106–40. PMID 25244930. doi:10.1124/pr.113.007781 
  12. ↑ Zhang G, Kodani S, Hammock BD (Janeiro de 2014). «Stabilized epoxygenated fatty acids regulate inflammation, pain, angiogenesis and cancer». Progress in Lipid Research. 53: 108–23. PMC 3914417Acessível livremente. PMID 24345640. doi:10.1016/j.plipres.2013.11.003 
  13. ↑ He J, Wang C, Zhu Y, Ai D (Dezembro de 2015). «Soluble epoxide hydrolase: A potential target for metabolic diseases». Journal of Diabetes. 8 (3): 305–13. PMID 26621325. doi:10.1111/1753-0407.12358 
  14. ↑ a b c Wagner K, Vito S, Inceoglu B, Hammock BD (Outubro de 2014). «The role of long chain fatty acids and their epoxide metabolites in nociceptive signaling». Prostaglandins & Other Lipid Mediators. 113-115: 2–12. PMC 4254344Acessível livremente. PMID 25240260. doi:10.1016/j.prostaglandins.2014.09.001 
  15. ↑ Fischer R, Konkel A, Mehling H, Blossey K, Gapelyuk A, Wessel N, von Schacky C, Dechend R, Muller DN, Rothe M, Luft FC, Weylandt K, Schunck WH (Março de 2014). «Dietary omega-3 fatty acids modulate the eicosanoid profile in man primarily via the CYP-epoxygenase pathway». Journal of Lipid Research. 55 (6): 1150–1164. PMC 4031946Acessível livremente. PMID 24634501. doi:10.1194/jlr.M047357 
  16. ↑ a b c d Swedish environmental classification of pharmaceuticals Facts for prescribers (Fakta för förskrivare)
  17. ↑ a b c d e f g h i j k l Flockhart DA (2007). «Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table». Indiana University School of Medicine  Recuperado em julho 2011
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