Haloperidol

Strukturformel för haloperidol, C₂₁H₂₃ClFNO₂

Molekylmodell för haloperidol

Haloperidol 1 mg

Haloperidol (varunamn Haldol) är ett antipsykotikum (neuroleptikum), det vill säga ett läkemedel mot psykotiska tillstånd.

Substansen har inbyggd antiemetisk effekt, det vill säga det kan motverka illamående, och kan i det syftet användas vid behandling av cytostatikainducerat eller postoperativt illamående. Det tillhör gruppen butyrofenonderivat. Preparatet framtogs och patenterades 1959 av Janssen–Cilag. Det var i svensk praktisk medicin och omvårdnad tidigare ett standardpreparat. Eftersom Haloperidol använts i 60 år (2019) så hör medlet till bland de mest välbeprövade. Preparatet används i behandling av bipolär sjukdom och schizofreni och har antagonistisk verkan på dopamin D₂-receptorer.

Av alla personer med neuroleptika i Sverige var det 9,3% som hade Haldol enligt statistik från 2014.

När haloperidol lanserades hade medlet bättre effekt på maniska tillstånd än tidigare neuroleptika som klorpromazin.

Haloperidol har en tendens att ge extrapyramidala bieffekter. Preparatet är effektivt vid behandling av akut psykos men vid underhållsbehandling är dostitrering av största vikt för att undvika extrapyramidala bieffekter. Risken för utveckling av tardiv dyskinesi är tämligen hög vid långtidsbehandling. Till följd av vissa biverkningar och att det kommit många senare mediciner hamnade preparatet lite i skymundan. Det används än som jämförelse med nya neuroleptika.

Historia

Den 11 februari 1958 framställdes haloperidol på syntetisk väg, vilket kom som en överraskning för andra kollegor. En ung kemist, Bert Hermans hade utvecklat haloperidol i ett laboratorium i Beere, substansen hette till en början R1625. Haloperidol skapades från Petidin.

Haloperidol var flera gånger mer potent än klorpromazin och var både mer snabbverkande och långverkande. Haloperidol började marknadsföras i Belgien från och med oktober 1959 under varunamnet Haldol.

Haloperidol kom till Sverige år 1961.

Haloperidol godkändes av amerikanska FDA den 12 april 1967 och därmed kom läkemedlet att användas inom vården i USA.

Effektivitet

I en metaanalys från 2013 jämfördes 15 antipsykotiska läkemedel med avseende på effektivitet i behandling av schizofreniska symtom. Haloperidol demonstrerade standard effektivitet. Haloperidol visade sig enligt studien vara mer effektiv än ziprasidon, klorpromazin, samt asenapin, och ungefär lika effektiv som quetiapin och aripiprazol, men däremot mindre effektiv än paliperidon. Haloperidol var av de 15 läkemedlen mest benägen att ge extrapyramidala bieffekter.

Farmakologi

Farmakodynamik

Haloperidol är känd för att blockera väldigt kraftigt dopamin D₂-receptorn vilket nämns i flesta kliniska och grundläggande vetenskapslitteraturer som handlar om Haloperidol (uttrycker Haloperidol för sin höga bindningsaffinitet till dopamin D₂-receptorn). Haloperidol har en kraftig dopaminblockerande effekt i hjärnan och redan vid doser på 4–6 mg/dygn uppnås en ockupation på cirka 80% av dopaminreceptorerna vilket innebär att risken att inducera extrapyramidala bieffekter är stor.

(Efter forskning anses ökade extracellulära koncentrationer av dopamin kan inducera psykotiska symtom som liknar dem som ses vid schizofreni. Klinisk effektivitet av antipsykotiska läkemedel var direkt relaterad till deras affinitet för dopaminreceptorer. Som ett resultat av denna upptäckt var den ledande hypotesen vid denna tidpunkt att schizofreni uppstår till följd av avvikelser i dopaminreceptordensitet. Vilket var en hypotes. Studier efter mortem kan ge anatomisk detalj och biokemisk specificitet. Tidiga studier efter mortem antydde att de neuropatologiska förändringarna i schizofreni inkluderade både en ökning av striatal dopaminnivåer och en ökning av D₂-receptortätheten, men ingen förändring i dopamintransportör (DAT) densitet. Hos schizofreni indikerar att det finns en ökad kapacitet för produktion av dopamin i mitthjärnors ursprung för dopamin neuroner såväl som deras striatal terminaler. Risken för extrapyramidala biverkningar ökar mest vid 75% ockupans. Dopamin D₂ ockupans av 65% gav bästa möjliga respons för icke svarande. Liten respons ses om Dopamin D₂ ockupans är under 50% strecket. Förändringar i dopamin D₁-receptortäthet har undersökts mindre noggrant. Två studier som tittar på kroniska, medicinerade patienter har visat utbredda kortikala och striatala reduktioner i dopamin D₁-receptortäthet. Behandlade patienter visade ökad täthet av dopamin D₁-receptorer i den prefrontala cortex hos patienter. Det finns dock roll för 5-HT_2A-receptor – Denna serotonerga receptor har varit inblandad i etiologi för schizofreni, och dess engagemang har ytterligare stöttats av en nyligen metaanalys av obduktions resultat. Ytterligare studier som använder mer specifika radiotracers behövs således för att bestämma arten av dopamin D₁-förändringar i schizofreni. En radiospårare som är selektiv för tillståndet med hög affinitet såväl som dopamin D₃-receptorer, föreslog att ingen förändring är uppenbar i frånvaro av dopaminutarmning. Ytterligare arbete har emellertid föreslagit att den använda radiospåraren kanske inte kan skilja mellan de två receptortillstånd, vilket indikerar att detta problem förblir olöst.)

I ett dokument som kom i och med Ziprasidon men tog även med uppgifter kring Haloperidols receptorprofil framgår det att det sker kraftig blockad av dopamin D₃ och dopamin D₄. Blockad av dopamin D₁ är i medelfrekvens. Det blockerar 5-HT_2A i medelfrekvens. Haloperidol är inaktiv för serotoninreceptorn 5-HT_2C (tidigare definierades vid namn 5-HT_1C-receptorn.) Det blockerar serotoninreceptorn 5-HT₇ i medelfrekvens.

Det har framgått från farmakologi databas (numera nedlagd) att Haloperidol binder till 5-HT_1D, och ska blockeras i medelfrekvens av Haloperidol.

Det blockerar alfa_1A. Haloperidol har en medel affinitet till Histamin H₁.

Det är känt att Haloperidol inte blockerar muskarina receptorer, det finns inte med i angivna receptorprofiler för Haloperidol.

Haloperidol blockerar väldigt kraftigt sigma-1 receptorn (σ1), vilket framgår från flera farmakologiska databaser och sajter.

Haloperidol uttryckligen blockerar NMDA-receptorn.

(NMDA-receptordysfunktionshypotesen om schizofreni uppstod inledningsvis från observationen att icke-konkurrerande NMDA-receptorantagonister, inklusive phencyclidine (PCP), dizocilpin (MK-801) och ketamin, leder till omedelbara psykologiska effekter, som nära liknar symtom som förekommer i schizofreni, inklusive både positiva och negativa symptomdomäner. Psykotiska liknande symtom ses också hos kroniska ketaminanvändare. Dessa fynd ledde till användning av NMDA-receptorantagonister som ett modellsystem för schizofreni. Olney och Farber fortsatte denna metod i djurmodeller och lade fram den första NMDA-receptordysfunktionshypotesen om schizofreni. De visade att djur som fick NMDA-receptorantagonister utvecklade neurotoxiska förändringar i kortikala hjärnregioner, vilket de antydde liknade minskningar av hjärnvolym hos patienter med schizofreni. De fann att AMPA-antagonister (bland andra föreningar) kunde blockera nedströmseffekterna av NMDA-receptorantagonism på neurotoxicitet och antagit att frisättning av glutamat kan ligga till grund för neurotoxiska effekter. Detta bekräftades därefter i mikrodialysstudier. Ytterligare forskning visade att injektion av NMDA-receptorantagonisten MK-801 direkt i kortikala regioner inte ledde till några bevis på neurodegenerativa förändringar, medan injektion i anterior thalamus ledde till samma kortikala förändringar som ses med systemisk administration, vilket antyder att thalamus kan vara ett kritiskt ställe för NMDA-receptorblockad vid generering av nedströmseffekter av NMDA-receptorantagonister, och, i förlängning, kan också vara en plats för NMDA-receptordysfunktion vid schizofreni. Administreringsmetoden av NMDA-antagonister kan ha relevans beträffande vilken aspekt av schizofrenisyndromet man försöker modellera. Akut administration av NMDA-antagonister kan kanske ses som en modell för akut psykos. Däremot visar långvarig administration potential som modell för kronisk schizofreni. Sub-kronisk administration av PCP till råttor har visat sig orsaka långvariga underskott i inställd skiftningsförmåga och minskningar i funktionell anslutning liknar de som observerats vid kronisk schizofreni. Medan långvarig administration av ketamin till råttor producerade kognitiva underskott liknande de som observerades vid kronisk schizofreni. Vidare resulterar administration av NMDA-antagonister tidigt i livet i långsiktiga beteendemässiga och neuroanatomiska effekter – tillhandahåller en potentiell metod för att undersöka neuroutvecklingshypoteser. Den kompletta mekanismen genom vilken NMDA-receptorantagonister leder till nedströmsökningar i glutamat och neurotoxiska förändringar hos djur har inte klargjorts fullständigt, men bevis tyder på att det involverar GABAergiska internuroner. Specifikt har NMDA-receptorantagonister visat sig reducera GABAergic internuronfunktion, och det antas att detta leder till en ökning av pyramidformad cellavfyrning på grund av disinhibition. Hur NMDAR-antagonism leder till minskningar av GABAergisk internuronaktivitet är mindre tydligt. Det har föreslagits att de kan ha förmånseffekter på NMDA-receptorer uttryckta på GABA-neuroner, men denna hypotese har ifrågasatts. En alternativ hypotes är att NMDA-receptorantagonistinducerade förändringar i nivåer av reaktiva syrearter kan vara en central komponent i denna mekanism, eftersom minskning av superoxidnivåer förhindrade ketamininducerade förändringar i internuronaktivitet. Dessutom blockerar hämning av reaktiv syre-art bildningen av NMDA-receptorantagonister hos djur.)

Haloperidol aktiverar på sigma-2 receptorn (σ2). Haloperidol blockerar kalciumkanaler (Ca2+). Haloperidol blockerar Potassium channel hERG och förlängt QT-intervall kan i vissa fall uppstå med Haloperidol. Haloperidol har visat sig binda till GABA_A-receptorn hos möss, emellertid har det inte klarlagts hur det är angående GABA_A-receptorn hos människor.

Haldoperidol blockerar natriumkanaler (sodium channels). Blockering av neurokinin-1 kan vara förklaringen till att Haloperidol kan dämpa illamående. Haloperidol hämmar adenylatcyklas aktivitet (adenylate cyclase) vilket minskar cAmp-nivåerna som i sin tur hämmar prolaktin frisläpp, trots väldigt kraftfull blockad av dopamin D₂-receptorn så brukar inte prolaktin nivåerna ökas för mycket. Haloperidol genom att hämma CaMKII så minskar det opioid vilket i sin tur också dämpar prolaktin nivåer. Haloperidol har även visat sig öka kortisol nivåerna vilket leder till minskat prolaktin frisläpp och cAmp. Dock har högt kortisol kopplats till svårigheter med sömn, stress, viktökning och dålig matsmältning samt depression. Enligt CaMKII var sättet att undvika viktuppgång för neuroleptikan, men vilken än intensiv forsknings som bedrevs förblir detta olöst menar höga forskare.

Att Haloperidol blockerar potent dopaminreceptorer ökar risken också för depression.

Biverkningar

Enligt 1177 Vårdguiden förekommer bland annat följande biverkningar: huvudvärk, trötthet och yrsel. Biverkningar kan försvinna efter en tids användande av haloperidol. Enligt FASS är mycket vanliga biverkningar känsla av orostillstånd, sömnsvårigheter och huvudvärk.

Haloperidol har i studier visats ge viktökning i mindre grad än fentiaziner (så som klorpromazin, perfenazin).

Haloperidol tillhör de preparat som anses ge mest extrapyramidala bieffekter (till exempel skakningar och svårighet att sitta stilla). Risken för att efter en längre tids användning utveckla kroniska besvär som tardiv dyskinesi (onormala kroppsrörelser) finns. Tardiv dyskinesi kan bli bestående efter att preparatet satts ut. Risken att få tardiv dyskinesi ökar om man har ofrivilliga kroppsrörelser under behandlingen samt med ökande ålder.

Externa länkar

• Information från FASS