Mansell inledde sin karriär i Lotus där han lyckades övertala stallchefen Colin Chapman om att ge honom chansen i Nederländernas Grand Prix 1980 när Mario Andretti var skadad. Säsongen 1981 var Mansells första som ordinarie i Lotusstallet och han lyckades ta en pallplats genom att bli trea i Belgien. Han övertygade inte mycket men fick köra även 1982 där han kom trea i Brasilien. 1983 var han alltjämt efter sin stallkamrat Elio de Angelis. Han fortsatte plocka en del pallplatser men utan att vara någon stor förare. 1984, vid 31 års ålder var han vid ett vägskäl. Om han skulle bli en stor förare var han tvungen att leverera.
Det var en överraskning när Williams bestämde sig för att satsa på Mansell inför säsongen 1985. Derek Warwick hade dessförinnan tackat nej till den vakanta platsen som uppstod när Jacques Laffite gick till Ligier. Mansell hade flera tekniska problem, fast mot slutet av säsongen var han nästan oslagbar. I Europas Grand Prix kom hans första seger, följd av en ny seger i Sydafrika. Mansell blev sexa i förar-VM, men inför 1986 hade han större hopp om en framgång. Han fick en ny stallkamrat i Nelson Piquet från Brabham när Keke Rosberg gick till McLaren. Mansell och Piquet blev ganska snabbt ovänner, när de konkurrerade synnerligen tufft på banan. Mansell tog tids nog greppet om titeln och det befästes när han tog pole position i Australien. Där låg han tvåa, när däcket exploderade och Alain Prost vann titeln i sin underlägsna McLaren-bil. 1987 var ännu en märklig säsong för Mansell, som återigen vann flest lopp av alla, men på grund av många tekniska problem och en krasch på träningen i Japan innebar det att han inte kunde köra de två sista tävlingarna. Spelet var över och Piquet var mästare. Dock bjöd Mansell på ett mästerverk under Storbritannien, där han körde om Piquet efter en riskabel manöver.
Inför 1988 slog McLarens stallchef Ron Dennis till och gjorde klart med motorer från Honda. Även Lotus fick motorerna efter att Frank Williams vägrat anställa Satoru Nakajima. Williams fick dras med långsamma och opålitliga motorer från Judd. Mansell drabbades ständigt av motorhaverier fast lyckades ändå ta två andraplaceringar. Men i och med Williams misslyckande bestämde sig Mansell för att lämna stallet.
Mansell skrev på för Ferrari inför 1989 års säsong. I den röda bilen vann han sin första tävling i Brasilien. Bilen hade växellådsproblem med John Barnards automatlåda. Men under sommaren tog Nigel flera pallplaceringar i rad, därav en överraskande seger i Ungern från tolfte startplats. Mansell blev dock sur när Alain Prost skrev på för Ferrari inför säsongen 1990. Han hade haft lätt med Gerhard Berger, dock utom mot slutet av säsongen. Men Prost skulle bli en rejäl utmaning. 1990 startade illa för Mansell, även om han snurrade runt i 300 km/h under San Marinos Grand Prix. Men i Mexiko slog han till genom att passera McLarens Berger på utsidan av Peraltada! I mitten av säsongen tog han två raka pole position, men säsongens enda seger lät vänta på sig ända till tävlingen i Portugal. Den är dock mest blev ihågkommen för att han försämrade Prosts mästerskapschanser genom att tränga fransmannen i starten. Mansell var även nära att vinna de två sista loppen för Ferrari, men så blev det inte. Han valde att sluta för att sedan ändra sig. Ferrari skrev då kontrakt med Alessandro Nannini, vars karriär avbröts efter en helikopterolycka, vilket föranledde en förarkarusell.
Mansell valde nu att skriva på för sitt gamla stall Williams. De värvade även Jean Alesi från Tyrrell, men Alesi ändrade sig och skrev istället på för Ferrari och Williams valde Riccardo Patrese som andreförare. Säsongen 1991 inleddes inte bra för Mansell, bland annat kastade han bort en given seger i Kanada när han skulle vinka till publiken, men slog av motorn! Till slut vann Mansell fem lopp, men var aldrig riktigt nära Ayrton Senna och McLaren. Säsongen 1992 blev däremot en annan historia. Mansell vann de fem första tävlingarna och drog snabbt iväg mot en enkel mästerskapsseger. Titeln säkrades med fem tävlingar kvar och Nigel tog nio segrar under sitt stora år och satte även poängrekord med 108 poäng vilket var 52 poäng mer än tvåan Patrese hade. Mansell valde dock att efter säsongen lämna Williams och fortsatte sin karriär i PPG Cart Series.
Mansell fortsatte sin karriär i IndyCar, nuvarande Champ Car, där han skrev på för Newman-Haas som ersättare för Michael Andretti som flyttade till formel 1 och McLaren. Mansell vann fem tävlingar och serien som debutant. Han säkrade titeln genom seger i Nazareth och vann efter kamp mot Emerson Fittipaldi och Paul Tracy i Penske. 1994 hade däremot en riktigt dålig säsongsinledning och Mansell lämnade IndyCar redan i början av säsongen.
Mansell blev överraskad när Williams valde att satsa på David Coulthard. Mansell skrev på för McLaren[6], men han blev besviken på bilens prestanda och slutade efter två lopp med motiveringen att han var för tjock för bilen.[7]