APPBP1

APPBP1
NAE1
Protein APPBP1 PDB 1r4m.png
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭NAE1, A-116A10.1, APPBP1, ula-1, HPP1, NEDD8 활성화 효소 E1 하위단위 1
외부 IDOMIM: 603385 MGI: 2384561 호몰로진: 68370 GeneCard: NA1
직교체
종인간마우스
엔트레스

8883

234664

앙상블

ENSG00000159593

ENSMUSG00000031878

유니프로트

Q13564

Q8VBW6

RefSeq(mRNA)

NM_001018159
NM_001018160
NM_001286500
NM_003905

NM_144931

RefSeq(단백질)

NP_001018169
NP_001018170
NP_001273429
NP_003896

NP_659180

위치(UCSC)Cr 16: 66.8 – 66.87MbChr 8: 104.51 – 104.53Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

NEDD8 활성화 효소 E1 규제 하위 단위는 인간에게 NAE1 유전자에 의해 암호화된 단백질이다.[5][6][7]

함수

이 유전자에 의해 암호화된 단백질은 베타 아밀로이드 전구 단백질과 결합한다. 베타아밀로이드 전구단백질은 신호전달 성질을 가진 세포표면 단백질로 알츠하이머병의 병원생성에 역할을 하는 것으로 생각된다. 또한 인코딩된 단백질은 UBE1C와 함께 이단체를 형성하고 유비퀴틴과 같은 단백질인 NEDD8을 결합하여 활성화시킬 수 있다. 이 단백질은 S/M 체크포인트를 통한 세포주기 진행을 위해 필요하다. 이 유전자에 대해 서로 다른 ISO 양식을 인코딩하는 세 가지 대본 변형이 발견되었다.[7]

APPBP1(Amyloid Pregor 단백질-Binding 단백질 1)은 아밀로이드 전구 단백질(APP) 카복시 단자 영역에 결합한다.[8] APPBP1은 신경조직에서 활동을 하는 다기능 단백질이다. 또한 APPBP1은 UBA3(유비퀴틴 유사 단백질 활성 효소[9] 3)와 결합하여 NEDD8 활성화 효소(NAE)를 형성한다. 활성 NEDD8은 다세포 경로를 조절하는 효소다.

역사

APPBP1은 1996년 베타 아밀로이드 단백질 전구체(알츠하이머병에 존재하는 베타 아밀로이드의 사전 커서)의 C-terminus와의 상호작용에 의해 처음 복제되고 확인되었다.[5] APPBP1은 잠재적인 뉴런 효과에 대해 처음 연구되었으며, 뉴런 효과는 계속 추가적으로 연구되고 있다(예: 참조[10][11]).

NEDD8 활성화의 역할

APPBP1은 UBA3에 바인딩하여 NEDD8 활성화 효소(NAE)를 형성할 수 있다(E1 효소라고도 하는 유비쿼터스틴 활성화 효소의 호몰로임). NEDD8이 활성화되면 표적 단백질의 활동을 네드딜레이트(그러므로 변경)할 수 있다. 네드디플레이션은 무엇보다도 세포 주기 진행과 생존에 있어 중요한 역할을 하는 주요 규제 경로로 부상했다. 네드다일레이티드 단백질에는 DNA 복제 라이선스 인자 Cdt-1, NF-164B 전사 인자 억제제 piκBα, 세포주기 규제자 사이클린 E와 p27 등이 있다.[12] 따라서 APPBP1은 셀의 주요 규제 경로를 제어하는 개시 단계를 수행한다.

NAE에 의한 NEDD8 활성화의 첫 번째 단계는 NAE의 APPBP1 성분의 촉매 시스틴 도메인 부분과 NEDD8 구상 영역의 산성 면의 광범위한 상호작용이다.[13] NEDD8과 APPBP1 사이의 인터페이스는 NEDD8의 나선 및 후속 루프와 APPBP1-UBA3 구조의 넓고 깊은 홈을 위한 벽 역할을 하는 APPBP1의 잔류물 178–280으로 구성된 하위 도메인을 포함한다. 이 인터페이스의 특성은 주로 극성이며, NEDD8의 잔류물 11개가 수소 결합 네트워크와 염교 네트워크를 형성하고 있으며, NAE의 APBP1 구성요소의 잔류물 9개가 있다.

이후 활성화 단계는 월든 외 연구진 및 [13]슐먼에 의해 설명되었다.[14] NEDD8은 이질적 NAEA의 UBA3 부분의 아데닐레이션 포켓과 상호 작용하여 NEDD8-AMP를 공동 연결한 후, NEW의 UBA3 부분의 반응성 시스테인과 공동 밸류 티오에스터 결합을 형성한다. 이후 두 번째 NEDD8이 APPBP1에 끌리고 UBA3 아데닐화 포켓에 아데닐화가 이어진다. 따라서 활성화된 NEE는 비대칭으로 배열된 두 개의 NEDD8 분자로 로드된다.

DNA 수리에 대한 역할

APPBP1에 의해 시작된 NEDD8 활성화 후, DNA 손상 현장의 NEDD8 상호작용은 매우 역동적인 과정이다.[15] 네드디플레이션은 DNA 뉴클레오티드 절연 복구(NER)의 GGR(Global Genome Repair, GGR) 하위 경로의 짧은 기간 동안 필요하다. UV 조사에 의한 DNA 손상이 발생하면 NEDD8에 의해 DNA 손상 결합 단백질 2(DDB2) 복합체의 CUL4A가 활성화되며, 이 활성화 콤플렉스로 GGR-NER이 손상 제거를 진행할 수 있다.[16]

네드딜레이션은 또한 이중 가닥의 파손을 수리하는 역할도 있다.[15] 비호몰성 엔드 결합(NHEJ)은 DNA 이중 가닥 파손을 수리하는 데 자주 사용되는 DNA 수리 경로다. 이 경로의 첫 번째 단계는 DNA 끝을 둘러싸고 있는 매우 안정적인 고리 구조를 형성하는 Ku70/Ku80 헤테로디머에 달려 있다.[17] 그러나 NHEJ가 완성되면 Ku 헤테로디머를 제거해야 하며, 또는 전사나 복제를 차단할 수 있다. 쿠 헤테로디메이터는 DNA 손상 및 네드딜화에 의존하는 방식으로 보편화되어 있어 프로세스가 완료된 후 수리 현장에서 쿠와 기타 NHEJ 인자의 석방을 촉진한다.[15]

암치료의 역할

APPBP1이 UBA3와 함께 콤플렉스를 이루어 NEDD8 활성화 효소(NAE)를 형성하면, UBA3의 순응을 자유형에서 NEDD8 활성화에 필요한 계단식 동작을 수행할 수 있는 형태로 변화시킨다.[13] NEDD8 활성화에 있어 이질성 NA 효소 내 UBA3의 아데닐화 포켓은 매우 중요하다.

페보네스티스타트(MLN4924)는 아데노신 설암산염의 아날로그물이다.[18]

Pevonedistat는 메커니즘에 기반한 NAE의 억제제다. NAE는 공밸런트 NEDD8-Pevonedistat 인덕트의 형성을 촉진한다. 공동 밸류트 NEDD8-Pevonedistat adduction은 NAE 구조물의 아데닐화 활성 부지에 바인딩된 ATP 및 NEDD8과 동일한 부지를 점유한다.[18] NEDD8-페보네스티스타트 인덕트는 NAE 반응 주기의 첫 번째 중간인 NEDD8 아데닐레이트(adenylate)와 유사하지만 이후의 혈관내 반응에는 더 이상 사용할 수 없다. NAE 활성 사이트 내에서 NEDD8-Pevonedistat 유도체의 안정성은 효소 활동을 차단하여 Pevonedistat에 의한 NEDD8 경로의 잠재적 억제를 고려한다.

위에서 설명한 바와 같이, 활성 NEDD8은 DNA 수리의 최소한 두 가지 경로, 핵산소 절연 수리(NER)와 비호몰성 엔드 결합(NHEJ)에 필요하다(NEDD8 참조).

7개의 DNA 수리 경로에 있는 하나 이상의 DNA 수리 유전자는 암에서 후생적으로 침묵하는 경우가 많다(예: 참조). DNA 수리 경로).)[19] 이것은 암의 게놈 불안정성의 원인일 가능성이 높다. 만약 NEDD8의 활성화가 페보네스티스타트에 의해 억제된다면, 암세포는 NERR이나 NHEJ의 추가적인 유도결핍을 갖게 될 것이다. 그러한 세포들은 DNA 손상의 축적을 초래하는 불충분한 DNA 복구로 인해 죽을 수도 있다. 대체 경로에서 활성 중인 DNA 수리 유전자의 사전 후생적 침묵으로 인해 암세포가 이미 DNA 수리에 부족한 경우(합성적 치사율 참조) 암세포에 대해 NEDD8 억제 효과가 일반 세포보다 더 클 수 있다.

임상시험

AML과 골수이식성 신드롬을 가진 환자들의 투약을 결정하기 위한 Pevonedistat의 1단계 실험에서 "모던 임상 활동이 관찰되었다".[20]

보다 최근인 2016년에 페보네스티스타트는 추가로 3번의 임상 1상 암 실험에서 유의미한 치료 효과를 보여 왔다. 여기에는 다발성 골수종이나 림프종,[21] 전이성 흑색종,[22] 고도 고형 종양에 대한 페보네스티스타트 임상시험이 포함된다.[23]

상호작용

APPBP1은 UBE1C,[24] TRIP12[25], 아밀로이드 전구 단백질과 상호작용하는 것으로 나타났다.[5]

참조

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리스 89: ENSG00000159593 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리스 89: ENSMUSG000031878 - 앙상블, 2017년 5월
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
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추가 읽기

외부 링크