NEDD8

NEDD8
NEDD8
Protein NEDD8 PDB 1ndd.png
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스NEDD8, NEDD-8, 신경전구세포 발현, 발달적으로 하향조절 8, NEDD8 유비퀴틴 유사 수식제
외부 IDOMIM : 603171 MGI : 97301 HomoloGene : 4485 GenCard : NEDD8
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

4738

18002

앙상블

ENSG00000129559
ENSG00000285246

ENSMUSG000010376

유니프로트

문제 15843

P29595

RefSeq(mRNA)

NM_006156

NM_008683

RefSeq(단백질)

NP_006147

NP_032709

장소(UCSC)Chr 14: 24.22 ~24.23 MbChr 14: 55.9~55.91 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

NEDD8은 사람에게서 NEDD8 [5][6]유전자에 의해 암호화되는 단백질이다.(사카로미세스 세레비시아에서 이 단백질은 Rub1로 알려져 있다)이 유비퀴틴 유사 단백질은 유비퀴티네이션과 유사한 NEDDylation이라고 불리는 과정에서 제한된 수의 세포 단백질과 공유 결합된다.인간 NEDD8은 유비퀴틴과 60%의 아미노산 배열 정체성을 공유한다.NEDD8 수정의 1차 알려진 기질은 NEDDyl화 시에만 활성인 컬린 기반 E3 유비퀴틴 연결효소의 컬린 서브유닛이다.이들의 NEDDylation은 결합효소 복합체에 대한 E2의 보급에 매우 중요하므로 유비퀴틴 결합을 촉진한다.따라서 NEDD8 수정은 세포주기 진행과 세포골격 조절에 관여하고 있다.

활성화 및 활용

유비퀴틴 및 SMO와 마찬가지로 NEDD8은 C말단 꼬리가 가공된 후 세포단백질과 결합된다.NEDD8 활성화 E1 효소는 APPBP1 및 UBA3 서브유닛으로 [7]구성된 헤테로다이머이다.APPBP1/UBA3 효소는 유비퀴틴 E1 효소의 N 말단 및 C 말단 반쪽과 각각 상동성을 가진다.UBA3 서브유닛은 촉매중추를 포함하고 고에너지 티올에스테르 중간체를 형성하여 ATP의존성 반응에서 NEDD8을 활성화한다.활성화된 NEDD8은 이후 UbcH12 E2 효소로 전달되고, 적절한 E3 연결효소의 존재 하에 특정 기질에 결합된다.

NEDD8용 기판

브라운 외 [8]연구진이 검토한 바와 같이, 가장 특징적인 활성 NEDD8 기질은 Cullin-RING 유비퀴틴 연결효소(CRLS)를 위한 분자 발판 역할을 하는 Cullin(인간세포의 CUL1, 2, 3, 4A, 4B, 5, 7 및 PARC)이다.네딜화는 보존된 컬린 리신 [9]잔기에 NEDD8 부분을 공유 결합시키는 결과를 초래한다.Cullin neddylation은 표적 단백질에 대한 유비퀴틴 전달을 최적화하는 구조 변화를 통해 CRL 유비퀴틸화 활성을 증가시킨다.

제거

단백질 결합체로부터 NEDD8을 제거할 수 있는 몇 가지 다른 단백질 분해 효소가 있습니다.UCHL1, UCHL3 및 USP21 단백질 분해효소는 NEDD8과 유비퀴틴의 이중특이성을 가진다.NEDD8 제거에 특유한 단백질 분해효소로는 SCF 유비퀴틴 리가아제의 CUL1 서브유닛에서 NEDD8을 제거하는 COP9 시그널로솜과 NEDP1(또는 DEN1, SENP8)[10]이 있다.

DNA 수복에서의 역할

브라운 외 [8]연구진에서 알 수 있듯이 DNA 손상 부위에 NEDD8이 축적되는 것은 매우 역동적인 과정이다.네딜화는 DNA 뉴클레오티드 절제 복구(NER)의 전지구적 게놈 복구(GGR) 서브패스(sub-pathway)의 짧은 기간 동안 필요하다.NER의 GGR은 자외선 조사에 의해 DNA 손상이 발생한 후 NEDD8에 의해 DNA 손상결합단백질 2(DDB2) 복합체 내의 Cul4A가 활성화되어 GGR-NER가 [11]손상 제거를 진행할 수 있다.

네딜레이션은 또한 이중 스트랜드 단절을 [8]수리하는 역할도 한다.비호몰로지 엔드 결합(NHEJ)은 DNA 이중 가닥 파괴를 복구하기 위해 자주 사용되는 DNA 복구 경로이다.이 경로의 첫 단계는 DNA 끝을 [12]둘러싼 매우 안정적인 고리 구조를 형성하는 Ku70/Ku80 헤테로다이머에 의존합니다.그러나 NHEJ가 완료되면 Ku 헤테로디머를 삭제하거나 전사 또는 복제를 차단해야 합니다.Ku 헤테로디머는 DNA 손상 및 네딜화에 의존하는 방식으로 유비쿼터스화되어 프로세스 [8]완료 후 수리 부위에서 Ku 및 기타 NHEJ 인자의 방출을 촉진한다.

암화학요법에서

Jin과 Roberston에 의해 [13]그들의 리뷰에서 논의되었듯이, DNA 복구 유전자의 프로모터의 과메틸화에 의한 침묵은 암으로 진행되는 매우 이른 단계일 수 있다.전사 레벨에서의 DNA 수복 유전자의 유전자 사일런싱은 DNA 수복 유전자의 생식계 돌연변이와 동일하게 작용하도록 제안된다.어느 하나의 메커니즘에 의한 DNA 복구 능력의 상실은 게놈의 불안정성을 초래하고 세포와 그 후손들이 암으로 진행되기 쉽게 한다.후생유전적으로 침묵된 DNA 복구 유전자는 가장 흔한 17개의 암에서 자주 발생한다(예: 참조).암에서 [13]DNA 복구 유전자의 과메틸화 빈도).

위에서 설명한 바와 같이 활성-NEDD8은 NER와 NHEJ의 두 가지 DNA 복구 경로에서 필요합니다.NEDD8의 활성화가 억제되면 NER 또는 NHEJ의 유도결핍세포는 DNA 수복결핍으로 인해 DNA 손상이 축적되어 사망할 수 있다.NEDD8 억제의 효과는 암세포가 대체 경로에서 활성화된 DNA 복구 유전자의 선행 후생유전적 침묵으로 인해 독립적으로 DNA 복구가 부족할 경우 일반 세포보다 암세포에 더 클 수 있다(합성 치사성 참조).

NEDD8의 활성화를 억제하는 약물인 페본디스타트(MLN4924)는 2015~2016년 4차례의 1상 암 시험에서 유의미한 치료 효과를 보였다.여기에는 급성 골수성 백혈병 및 골수 이형성 [14]증후군에 대한 페본디스타트 시험, 재발/복귀성 다발성 골수종 또는 [15]림프종, 전이성 흑색종 [16]및 진행성 [17]고형종양이 포함된다.

임상 전 검사에서

PPAR ned네디릴레이션

PPAR has은 지방세포(지방세포)[18] 내에서 지방형성과 지질 축적에 중요한 역할을 한다.활성화된 NEDD8은 PPAR,를 안정화시켜 지방 형성을 증가시킨다.생쥐를 대상으로 한 실험에서 NEDD8의 활성화를 억제하는 약물인 페보네디스타트는 고지방 식단유발 비만과 포도당불내증을 [18]예방했다.

NF-bB 및 NEDD8

NF-γB의 전사 활성은 주로 억제성 IγB 단백질(IbBα 및 IbBβ)과의 물리적 상호작용에 의해 조절되며, 이는 NF-γB의 핵 [19]전이를 방지한다.IbB의 IbBα 서브유닛의 분해는 유비퀴티네이션에 의해 매개되며, 이 유비퀴티네이션은 네딜화에 [20]의존한다.페본디스타트(MLN4924)는 NEDD8의 활성화를 억제하고, NF-δBα의 유비쿼티화를 억제하며,[19] 이는 핵으로의 NF-δB 전이를 억제한다.

페본디스타트는 NF-δB와 NF-δB(마이크로RNA-155)의 표적에 대한 영향을 통해 백혈병 [19]세포를 이식한 생쥐의 생존을 연장했다.

대장암

페본디스타트에 의한 NEDD8 활성화 억제는 16/122(13%) 대장암(CRC) 세포주에서 성장 정지 및 아포토시스를 유도하는 것으로 밝혀졌다.환자 유래 종양 이종 이식물에 대한 추가 분석 결과, 페본디스타트가 제대로 분화되지 않은 고등급 뮤신성 CRC에 효과가 있는 것으로 밝혀졌다.[21]

상호 작용

NEDD8은 다음과 상호작용하는 것으로 나타났습니다.

레퍼런스

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