안젤리신

Angelicin
안젤리신
Angelicin 200.svg
이름
발음 ˈn.dʒəlaɪ.sɪn
선호 IUPAC 이름
2H-후로[2,3-h][1]벤조피란-2-1
기타 이름
Isopsoralen, 2H-furo[2,3-h]chromen-2-1, furo[2,3-h]chromen-2-1
식별자
3D 모델(JSmol)
체비
켐벨
켐스파이더
ECHA InfoCard 100.164.795 Edit this at Wikidata
케그
펍켐 CID
유니
  • InChi=1S/C11H6O3/c12-10-4-4-7-1-3-9-8(5-6-13-9)11(17)14-10/h1-6H checkY
    키: XDROKJSWHURZO-UHFFFAOYSA-N checkY
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  • O=C\2Oc3c1ccoc1cc3/C=C/2
특성.
C11H6O3
어금질량 186.1987 g·190−1
외관 연한 황색 결정체
녹는점 섭씨 134도
비등점 362.6℃
DMSO에서 10 mM
로그 P 1.97[2]
위험
산업안전보건(OHS/OSH):
주요 위험
 광센시타이저, 방산제, 발암물질
플래시 포인트 173.1℃
달리 명시된 경우를 제외하고, 표준 상태(25°C [77°F], 100 kPa)의 재료에 대한 데이터가 제공된다.
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Infobox 참조 자료

안젤리신은 각질 푸라노쿠마린으로 알려진 자연적으로 발생하는 유기 화합물 계열의 모화합물이다.구조적으로, 그것은 7,8위치의 퓨란 모이티와 융합된 벤자피라-2-1로 간주될 수 있다.안젤리신은 비투미나리아 비트미노사 같은 특정 아피아과와 파브과 식물에서 흔히 발견된다.피부 투과 계수(LogKp)는 -2.46이다.[2]최대 흡수는 300 nm에서 관찰된다.[3]HNMR 스펙트럼을 이용할 수 있다.[1] 안젤리신의 적외선과 질량 스펙트럼은 이 데이터베이스에서 찾을 수 있다.엔젤리신의 승화는 120 °C에서 발생하며 압력은 0.13 Pa이다.[4]안젤리친은 해병이다.

역사와 어원

인간은 수세기 동안 엔젤리신이 풍부한 식물을 사용해 왔다.가장 일찍 알려진 기록은 고대 이집트인들이 그들의 피부를 햇빛에 노출시키기 위해 지방 아피아과 종의 기름과 수액을 바랐던 기원전 3000년으로 거슬러 올라간다.그동안 인도의 부족들은 안젤리신의 이성질체인 포럴린이 들어 있는 포랄레아 코릴리폴리아를 이용했다.인간들은 또한 대체 식량원으로 그 식물을 수확하려고 시도했다.하지만 대부분 피부를 자극하고 내장을 손상시키는 능력 때문에 안젤리카 대천사 등 맛없고 독성이 있는 것으로 드러났다.[5]

안젤리카 대천사

"안젤리신"이라는 이름은 앞서 말한 식물인 안젤리카에서 유래되었다.이 라틴어 이름은 중세 유럽에서 유래되었는데, 이 식물은 부보닉 페스트를 언급하지 않고 많은 종류의 질병에 대한 보편적인 치료로도 사용되었다.이때 사람들은 그 식물이 영혼이 주술, 저주, 악령(참고를 더함)에 사로잡히는 것을 막을 수 있다고 믿었다.안젤리카는 천사가 자신의 용도를 설명하는 꿈에서 나타났을 것이다. 그래서 이름이 붙여졌다.아이러니하게도, 후에 그 식물의 기름이 특히 식물이 신선할 때 대량으로 활용될 때 독성이 있다는 것이 밝혀졌다.[6]

안젤리신이 발견되는 식물의 종은 19세기에 영국에서 소개되었다.현재, 그것은 캐나다와 미국과 유럽의 일부 지역에서 발견될 수 있다.특정 식물부위의 독성과 식물의 증식 능력 때문에 침습종 목록에 포함된다.[7]

안젤리신이 풍부한 안젤리카 대천골리카의 잎은 이 화합물을 추출하는 데 사용된다.[8]엔젤리신의 독성에 관한 여러 연구가 있었는데, 그 중 하나는 이 화합물이 320~380nm의 자외선에 노출된 햄스터 세포에서 염색체 손상을 유도한다는 것을 보여주었다.[9]염색체 이상은 인간에게도 유도되는 것으로 나타났다.

오늘날, 안젤리카를 독성 물질로 간주해야 하는지에 대한 논란이 일고 있다.그러나 독성은 투여된 안젤리신의 용량에 따라 달라지는 것이 확실하며, 그 적용에 관해서는 전적으로 전문가의 몫이다.

생물합성

loefpihegruofpeijjl
각진 푸라노쿠마린의 일반 생합성.안젤리신은 최종 제품으로 도해되어 있다.[10]

엔젤리신의 생합성은 후라노쿠마린의 생물학적 합성의 변화로 설명할 수 있다.광합성에 의한 유기탄소의 포획과 탄수화물의 형성에 의해 시작된다.이후 탄수화물은 페닐알라닌과 티로신(tyrosine)으로 전환되는 시킴산 경로의 기판이 된다.암모니아리아제, 메틸라제, 히드록실라제와 같은 효소는 이러한 아미노산을 쿠마린을 생성하는 오하이드록실화를 겪는 시닌산 유도체로 변형시킨다.쿠마린은 여러 가지 후라노쿠마린 중 하나가 안젤리신인 것을 주기 위해 혼전, 산화 등의 추가 반응을 일으킬 수 있다.[10]

The first steps of angelicin biosynthesis
페닐알라닌으로부터 p-coumaric acid의 합성.[11]

여기서 엔젤리신의 생합성(생합성)은 L-페닐랄라닌에서 출발하여 전구체로 더욱 자세하게 기술되어 있다.페닐알라닌은 페닐알라닌 암모니아-레이아제(PAL)에 의한 비산소성 탈삼화를 통해 트랜스시던산(trans-cinynamic acid)을 거친다.그 후, NADPH, H+, O를2 활용한 트랜스 시네마이트 4-모노옥시제네아제(C4H)에 의해 파라 위치에서 히드록실화된다.p-coumaric acid인 p-coumaric acid는 이후 생합성 경로의 중요한 매개체인 ubbelliferone으로 전환된다.[11]

Hydroxylation and photoisomerization of coumaric acid to umbelliferone
umbelliferone에 대한 p-coumaric acidroxylation과 p-coumaric acidisomerization.[12]

4-쿠마산 2-하이드록실라제(C2'H) 히드록실라제(Hydroxylate)는 p-쿠마산을 정형 위치에서 분해한다.특히 이 반응은 크렙스 사이클에 관여하는 두 가지 모두를 굴복시키기 위해 감소된 알파-케토글루타레이트(Alpha-ketoglutarate)를 사용한다.새로 형성된 트랜스다이하이드로신산(trans-dihydrocinynamic acid)은 시스 이소머에 광화학 이소머화를 거치며, 이 이 이소머는 자연적으로 유당을 통해 탯벨리페론을 생성한다.[12]

Formation of angelicin from umbelliferone
탯벨리페론에서 나온 엔젤리신 생성.[13]

이어 umbelliperone 6-prenyl transferase(PT)가 umbelliperone과 pethody diphosphate를 결합시켜 오스테놀과 피이로인산염을 준다.오스테놀은 이 반응의 세부적인 내용은 분명하지 않지만, putative 식물 사이토크롬 P450인 (+-columbianetin synthase, CS)에 의해 (+-columbianetin)으로 산화된다.생합성은 시토크롬 P450 계열의 효소로도 간주되는 안젤리신 싱타아제(AS)에 의한 안젤리신을 생성하는 (+-columbianetin)의 산화로 종료된다.[13]

엔젤리핀의 이소머인 성운으로 전환되면서 탯벨리페론에서도 엔젤리핀의 생합성이 분화한다는 점이 주목할 만하다.사실 선형 후라노쿠마린 가문이 내려가는 시구는 식물에 안젤리신보다 훨씬 더 풍부하다.그 결과 대부분의 초식성 곤충은 성악에 내성이 있다.이제는 식물이 안젤리킨으로 이어지는 통로를 대체 방어 기제로 고안했다는 사실이 점차 인식되고 있다.예를 들어, 안젤리신은 곤충에서 해독되는 시토크롬 P450의 억제제 역할을 함으로써 성악의 독성을 강화시킨다.[14]더욱이 시구린 싱타아제와 안젤리신 싱타아제의 단백질 시퀀스를 비교한 결과 기질 인식 부위에서 전체적으로 70%의 정체성과 40%의 정체성을 보인다.[13]이는 엔젤리신의 생합성이 비교적 최근에 진화된 특성임을 시사한다.

화학합성

Iodination of Umbelliferone.
탯벨리페론의 요오드화.[15]
Vaginol synthesis
탯벨리퍼논 파생상품의 질골합성.[15]
Formation of angelicin from vaginol.
질리놀에서 나온 엔젤리신의 형성.[15]

상용화된 탯벨리페론(7-hydroxycoumarin)을 요오드화하면 7-hydroxy-8-iodocoumarin이 발생한다.아세톡시 그룹은 7-하이드록시-8-다이오드커우마린의 히드록시에 도입될 수 있는데, 이산화 그룹은 이소프로필 그리그나드 시약으로 질이나 질니디올을 만들어내고 시중에서 구할 수 있는 에폭시 알데히드를 만드는 데 사용된다.후속적으로 삼불화탄산 중 디클로로메탄과 질리놀의 산-카탈리스 분쇄는 안젤리신을 생산한다.[15]

이 화합물은 다른 후라노쿠마린이 널리 퍼졌기 때문에 낮은 수율을 제공하지만 자연 발생원에서 격리될 수 있다.대표적인 기법은 식물의 공중 부분과 그라운드 루트를 공기 건조시킨 뒤 실리카 겔 위에 n-헥산 추출과 컬럼 크로마토그래피(column chromatography)를 하는 것이다.[1][16]

의료용

안젤리신 유도체는 건선과 암을 치료하는 데 사용된다.이러한 질병을 치료하는 한 가지 방법은 UV 조사와 광감소화 화학물질을 결합한 사진요법(PUVA)을 사용하는 것이다.[17][18]대부분의 경우 4,5'-디메틸렌젤리신은 DNA에 대한 확실한 결합과 특수성 때문에 적용된다.또 종양세포 내 핵산 합성을 적극적으로 억제해 성장을 저해하는 것으로 나타났다.[19]

PUVA에서 엔젤리신은 두 가지 후라노쿠마린이 모두 광감소화 되어 장파 UV 조사와 커플에 사용되지만, 성악보다 인기가 적다.안젤리신과 시구린은 바이틸리고와 근증 같은 다른 피부 질환에 사용된다.DNA 포토바인딩은 안젤리신의 광생물학과 광화학에서 가장 연구된 측면이다.메커니즘에 따르면, 장거리 UV 빛은 앙겔신에게 성악과 같은 방식으로 DNA의 피리미딘 베이스에 결합하도록 촉발한다.[20]이런 식으로 광촉자 형성을 통한 DNA 복제 억제가 발생할 수 있다.이는 합창파생상품의 경우처럼 바람직한 치료효과에 대한 기초가 될 수 있다.[17]

단, PUVA 사용 시 부작용이 발생할 수 있으므로 각별히 주의해야 한다.따라서 이런 종류의 치료법이 최후의 수단으로 쓰이기도 하고 대신 코르티코스테로이드(코르티코스테로이드)가 쓰이기도 한다.[18]PUVA의 주요 부작용 중 하나는 안젤리신의 이단백질들에 의해 다루어질 수 있는 광독성이다.예를 들어, 최근 연구자들은 후란 링을 1-대체 피라졸이나 티오페인 링으로 대체하면 새로운 엔젤리신 헤테로아놀로그는 사실상 광독성이 없다는 것을 보여주었다.[21]

생체 분자와의 상호작용

Thymidine adduct of angelicin
티미딘의 엔젤리신 강장.[22]

엔젤리신은 화합물의 구조와 광자 활동에서 비롯되는 다양한 생체 분자에 다면적인 효과를 보이는 것으로 나타났다.예를 들어, 평면 구조는 안젤리신이 DNA 염기들 사이에서 상호작용을 할 수 있게 한다.자외선에 노출되면 티민, 시토신이 모노어덕트를 형성하는 C-포토사이클로독반응을4 일으킨다.이 반응에 관련된 엔젤리신의 이중 결합은 3,4,4',5'[22]이다.그러나 나머지 엔젤리신의 방향족은 반응성 이중 결합의 불리한 정렬로 인해 보완성 스트랜드의 피리미딘과 반응할 수 없다.[23]지질은 또한 에어로빅이나 혐기성일 수 있는 엔젤리신과의 광유발 반응에 취약하다.에어로빅 반응은 지질 과산화지질을 유발하는 반면 혐기성 경로로 인해 피리미딘 유도체의 형성과 유사한 방식으로 리놀렌산과 같은 불포화 지방산 체인과 안젤리신이 결합된다.[25]

The product of angelicin cycloaddition with linoleic ester.
리놀산 에스테르와 함께 엔젤리신 사이클로어데이션의 산물.[25]

단백질은 안젤리신과 비협동적인 방식으로 상호작용하는 것으로 증명되었다.예를 들어, 엔젤리신 분자당 1개의 비동결 결합 사이트가 있는 인간 혈청 알부민(19.10 × 104−1−1 molL)에 대한 엔젤리신의 측정 가능한 친화력이 있다.자외선(365nm)은 산소가 있는 곳에서 강화되는 단백질에 대한 공밸런스 결합을 촉진한다.이 파장에서 안젤리신은 특정 아미노산도 변형시킬 수 있다.[26][27][28]

독성

시그마알드리치의 MSDS에 따르면 엔젤리신의 LD는50 322mg/kg으로 쥐에게 경구 투여하면 급성 독성을 보인다.[29]가능한 결과는 순환 리듬과 우향 반사, 아탁시아, 진통 등의 변화다.

안젤리신은 피부에 접촉했을 때 광산화 및 광자극 효과를 나타낸다.자외선에 대한 피부 민감도를 높여 홍반, 물집 등 피부 손상이 심하다.[31][32]파장이 긴 자외선으로 조사하면 안젤리신은 피부암을 유발할 수 있는 DNA 일원유도체를 형성한다.[32]이와는 대조적으로, 안젤리신의 소머인 시구린은 안젤리신과 교차연계 DNA보다 5배에서 10배 정도 더 활동적인 것으로 보고되었다. 이는 두 가닥의 DNA 나선이 분리될 수 없기 때문에 DNA 복제를 더욱 현저하게 방해한다.[33]시굴렌과 안젤리신 둘 다 암 치료법에 사용되어 종양 세포에서 DNA 복제를 억제하고 사멸을 유도할 수 있지만, 부작용으로서 건강한 세포에서 광선염의 원인이 될 수 있으므로 주의해서 다루어야 한다.[30][33]

포유류 세포 문화에서 안젤리신은 약물 대사의 강한 억제제 역할을 하면서 돌연변이 유발과 세포독성 효과를 보였다.[34]이 억제는 아릴 탄화수소 수용체(AhR)에 의해 조절되는 CYP1A1의 활성도와 발현이 감소하기 때문이다.그 현상을 설명하기 위해 제안된 세 가지 가설이 있다.[34]

  1. 안젤리신은 UV광의 존재와 무관하게 CYP1A1에 의해 수행되는 촉매 활성도를 감쇠시킨다.
  2. 안젤리신은 자외선이 없을 때 AhR의 활성화로 CYP1A1의 유전자 발현을 유발한다.
  3. 안젤리신은 AhR의 개입 없이 CYP1A1 유전자 발현으로 이어진다.

엔젤리신의 광산화 성질은 천연 농약과 소독제로 사용함으로써 배치되었다.식물에서처럼 안젤리신만이 광독성과 광유전자성의 가장 높은 위험을 내포하는지 여부는 항상 안젤리신 유도체, 시구린 및 기타 후라노쿠마린과 혼합하여 발생한다는 것을 쉽게 판단하기 어렵다는 점에 유의한다.게다가, 대부분의 식물 종의 후라노쿠마린 성분은 일부 후라노쿠마린의 독성 성질로 확실히 알려져 있지 않다.[32]

참조

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