비다라빈

Vidarabine
비다라빈
Vidarabine.svg
임상자료
AHFS/Drugs.com마이크로메덱스 상세 소비자 정보
ATC 코드
약동학 데이터
단백질 결합24-38%
식별자
  • (2R,3S,4S,5R)-2-(6-아미노-9H-푸린-9-yl)-5-(히드록시메틸)옥솔레인-3,4-다이올 하이드레이트
CAS 번호
펍켐 CID
IUPHAR/BPS
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
켐벨
NIAID 화학DB
CompTox 대시보드 (EPA)
ECHA InfoCard100.024.449 Edit this at Wikidata
화학 및 물리적 데이터
공식C10H13N5O4
어금질량267.1987 g·190−1
3D 모델(JSmol)
  • C1=NC(=C2C(=N1)N(C=N2)N(C@H)3[C@H]([C@H]([C@H](O3)CO)O)O)O)n
  • InChI=1S/C10H13N5O4/c11-8-5-9(13-2-12-8)15(3-14-5)10-7(18)6(17)4(1-16)19-10/h2-4,6-7,10,16-18H,1H2,(H2,11,12,13)/t4-,6-,7+,10-/m1/s1 ☒N
  • 키:OIRDTQYFTABQ-UHTZMRCNSA-N ☒N
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비다라빈 또는 9-β-D-아라비노푸라노실라데닌(ara-A)은 헤르페스 심플렉스 및 바리셀라 조스터 바이러스에 대해 활성하는 항바이러스제다.

디스커버리

1950년대에 두 개의 뉴클레오시드가 카리브 해면인 테티야 암호에서 분리되었다: 스펀지오시미딘과 스펀지우리딘. 그것은 D-리보스보다는 D-아라비노스를 함유하고 있었다.이러한 화합물들은 새로운 세대, 설탕 변형 뉴클레오사이드 아날로그 비다라빈, 그리고 관련 화합물 시타라빈의 합성을 이끌었다.2004년에 이것들은 임상 용도로 사용되는 유일한 해양 관련 화합물이었다.[1]

이 약은 1960년 스탠퍼드 연구소(현 SRI 인터내셔널)의 버나드 랜들 베이커 연구실에서 처음 합성됐다.[2]

이 약은 원래 항암제였다.[2]비다라빈의 항바이러스 활성은 1964년 M. Primitive de Garilhe와 J. De Rudder에 의해 처음 설명되었다.[3]그것은 시스템적으로 부여된 최초의 뉴클레오사이드 아날로그 항바이러스였으며 인간에게 전신 헤르페스 바이러스 감염의 치료를 위한 허가를 받은 최초의 매개체였다.[4]버밍엄의 앨라배마 대학교 연구원이자 의사인 리처드 J. 비다라빈의 임상적 효과가 처음 실현된 1976년 휘틀리(Wittley)와 비다라빈(Vidarabine)은 많은 바이러스성 질환의 치료에 사용되었다.[3]

비다라빈(Vidarabine)은 D-리보스가 D-아라비노스로 대체된 아데노신(adenosine)의 아날로그다.그림 1.1에서 볼 수 있듯이 아데노신의 입체체다.반감기가 60분이고 용해도는 0.05%로 활성대사물로 전환되면 혈액-뇌장벽(BBB)을 넘을 수 있다.[5]

행동 방식

MECH.gif

비다라빈의 작용 메커니즘

비다라빈은 바이러스성 DNA의 합성을 방해하여 작용한다.[6]그것은 뉴클레오사이드 아날로그여서 활성하려면 인산염이어야 한다.이것은 비다라빈이 3인산 아라-ATP에 키나아제에 의해 순차적으로 인산염되는 3단계 과정이다.이것은 비다라빈의 활성 형태로서 바이러스성 DNA 중합효소의 억제제이자 기질이다.[7]

바이러스성 DNA 중합효소의 기질로 사용될 때 ara-ATP는 경쟁적으로 dATP를 억제하여 '결함' DNA 형성을 유도한다.이것은 아데노신 염기 중 많은 부분을 대체하는 DNA 가닥에 ara-ATP가 통합되는 부분이다.이것은 인광체 교량이 더 이상 건설될 수 없기 때문에 DNA 합성을 방지하여 가닥을 불안정하게 한다.또한 비다라빈 트리인산염(ara-ATP)은 RNA 폴리아데닐화를 억제하고, HIV-1과 다른 레트로바이러스에 필수적인 폴리아데닐화를 방지하며, S-adenosyhomosysteine 하이드롤라아제를 억제하여 트랜스메틸화 반응을 방지한다.

비다라빈에 고유하게, 이중인산염 비다라빈(ara-ADP)도 억제 효과를 가진다.다른 뉴클레오사이드 아날로그는 어떤 항바이러스 효과를 주기 위해서는 3인산화가 필요하지만, ara-ADP는 효소 리보뉴클레오티드 환원효소를 억제한다.이것은 뉴클레오티드 디포인산염의 감소를 막아 바이러스 복제의 감소를 초래한다.[7]

저항 모드

비다라빈은 아씨클로비르와 간시클로비르와 같은 다른 많은 현재의 항바이러스제들보다 더 독성이 강하고 신진대사적으로도 덜 안정적이다.비다라빈에 내성이 있는 바이러스 변종은 DNA 중합효소의 변화를 보여준다.그것은 아데노신 탈아미노산에 의해 이노신에 탈모되기 쉽다.[8]이 대사물은 여전히 항바이러스 활성을 가지고 있지만, 비다라빈보다 10배 덜 강력하다.[9]신장에 의해 제거된 비다라빈의 60%는 소변에서 9-β-D-아라비노푸라노실산틴으로 배설된다.퓨린 링의 일부 파손도 일어나 요산을 형성할 수 있다.비다라빈의 구조적 수정은 아민을 메톡시 그룹(ara-M)으로 교체하는 등 부분적으로 탈염 차단에 효과가 있는 것으로 입증됐다.이로 인해 Varicella Zoster Virus에 대해 ara-A보다 약 10배 높은 선택성이 발생하지만, 비다라빈의 아날로그는 인광화되지 않아 다른 바이러스에 대해 비활성화된 것이다.[9]아데노신 디아미나제 억제제를 사용하여 비다라빈의 반감기를 증가시키는 것도 시도되었으며, dCF, EHNA와 같은 약물이 소량의 성공으로 사용되어 왔다.

합성, 준비 및 격리

비다라빈의 화학 합성은 B.[10] R. 베이커 외 연구진이 1-β-D-아라비노푸라실라실(ara-U)의 고유한 생물학적 특성에 기초하여 잠재적 항암제 개발에 관한 연구의 일환으로 1960년에 처음 이루어졌다.[11]보다 구체적으로 말하면, 그것의 중요한 반응들 중 일부는 각각 5-인산염을 공급하고 5-fluoro-2'-deoxyuridine과 대조적으로 글리코실 결합의 어떠한 분열도 일으키지 않으며, 해당 5'-phosphate를 제공하는 2-deoxyloside phosphylase, 메틸전달효소 또는 뉴클레아제를 사용한 치료를 포함한다.[12]이 이전의 연구는 비다라빈을 포함한 β-D-아라비노푸라노실 모이에티와 함께 뉴클레오시드에 대한 추가적인 합성 연구와 비다라빈을 스트렙토미케스 항생제의 발효 배양 육수로부터 격리시키는 데 박차를 가했다.[13][14][15][16][17][18][19][20]

잠재적인 항암 특성 외에도 비다라빈의 항바이러스 활성도 1965년에 입증되었다.[21][22]효율적인 화학 물질과 효소 반응, 즉 특히 언급할 가치가 있는 협업에 에틸렌 탄산 uridine에서 에스테르 교환 이산화 탄소 2,2'-O-anhydro-1-β-D-arabinofuranosyluracil(anhydro-ara-U)을 주는 자발적인 분자 내 폐지에 따라 수반되는;anhydro-ara-U의[23]과 acid-hydrolysis 함께 줍니다.a-U; 및 β-구성을 완벽하게 유지하는 아데닌의 9 위치에 대한 ara-U의 설탕 함량의 후속 효소 트랜스글리코실레이션.[24][25][26]그리고 다음의 서류들.결국 1984년 이러한 선구적인 합성이 '아라세나-A'라는 상표명으로 일본에서 처음으로 비다라빈을 상업적으로 합성하게 되었다.동일한 개념을 복제하는 효소 접근법도 나중에 보고되었다.[27]나아가 아데닌의 9위치까지의 효소 트랜스글리코실화 반응에서 아데닌을 2-플루오로아데닌으로 대체함으로써 2-플루오로-9-β-D-아라비노푸라실라데닌(fludarabine)의 효율적인 합성을 가져왔다.[28]

선택성

비다라빈(Vidarabine)은 IDU와 같은 다른 항바이러스제에 비해 약물 내성 균주의 발달에 덜 취약하며, IPU 내성 바이러스 균주의 치료에 성공적으로 사용되어 왔다.활성 삼인산 대사물(ara-ATP)의 반감기는 HSV에 감염된 세포에서 비감염 세포에 비해 3배 길지만 선택성의 메커니즘은 알려져 있지 않다.[9]

임상적 표시

비다라빈은 항바이러스제로 헤르페스 바이러스, 독수리 바이러스, 횡도바이러스, 헤패드나비루스, 일부 RNA 종양 바이러스에 대해 활동한다.3% 안과 연고 Vira-A는 HSV-1과 HSV-2에 의해 발생하는 급성 각막염과 재발성 피상 각막염 치료에 사용되며,[29] 비다라빈은 에이즈 환자의 대상포진을 치료하는데도 사용되어 병변 형성을 감소시키고 바이러스 유출의 지속시간을 감소시킨다.이전의 많은 비다라빈 용도는 정맥내 투약에 필요한 입원화로 인해 acyclovir로 대체되었으며, acyclovir는 선택성이 높고 억제 농도가 낮으며 효력이 높다.독성 부작용은 드물지만 매일 높은 정맥 주사를 맞는 환자에게서 메스꺼움, 구토, 백혈구소독증, 혈소판감소증 등 고농도 비다라빈이 보고된 바 있다.

참조

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