아스페르길루스후미가투스

Aspergillus fumigatus
아스페르길루스후미가투스
Aspergillus.jpg
과학적 분류 edit
왕국: 곰팡이
중분류: 아스코마이코타
클래스: 유럽균류
주문: 유로티알레스
패밀리: 트리코코마과
속: 아스페르길루스속
종류:
후미가투스
이항명
아스페르길루스후미가투스
프레세니우스 1863
동의어

네오사토리아후미가타
O'Gorman, Fuller & Dyer 2008

아스페르길루스 푸미가투스는 아스페르길루스속에 속하는 균류로 면역결핍증 환자에게 질병을 일으키는 가장 흔한 아스페르길루스 종 중 하나다.

아스페르길루스 푸미가투스는 자연에 널리 분포하는 부생식물로, 전형적으로 토양과 퇴비 더미와 같은 부패하는 유기물에서 발견되는데, 이 유기물은 [1]탄소와 질소 재활용에 필수적인 역할을 한다.곰팡이 군락은 원추세포에서 생성된다; 수천 분간의 회녹색 원추세포(2-3μm)는 쉽게 공기로 운반된다.오랫동안, A. fumigatus는 짝짓기나 감수 분열이 관찰되지 않았기 때문에 무성애로만 번식하는 것으로 여겨졌다.프레세니우스가 [2]처음 기술한 후 145년이 지난 2008년에 후미가투스는 완전히 기능적인 성적 생식 주기를 가지고 있는 것으로 나타났다.A. fumigatus는 기후와 환경이 크게 다른 지역에서 발생하지만,[3] 전 세계적으로 낮은 유전적 변이와 개체군 유전적 분화가 부족함을 나타낸다.따라서, 유전적 변이가 거의 발생하지 않더라도 성에 대한 능력은 유지된다.

이 균은 37°C 또는 99°F(인체의 정상 체온)에서 자랄 수 있으며, 최대 50°C 또는 122°F의 온도에서 자랄 수 있으며, 침엽수는 70°C 또는 158°F에서 생존하며, 이는 자가 가열 퇴비 더미에서 정기적으로 발생하는 조건입니다.그것의 포자는 대기 어디에나 있고, 모든 사람은 매일 수백 개의 포자를 흡입한다; 일반적으로, 이것들은 건강한 사람들의 면역 체계에 의해 빠르게 제거된다.장기이식자, 에이즈나 백혈병 환자 등 면역력이 약한 개인에서 이 균은 병원성이 되어 숙주의 약한 방어력을 초과하고 일반적으로 아스페르길루스라고 불리는 다양한 질병을 일으킬 가능성이 높다.최근 인간의 질병을 치료하기 위한 면역억제제의 사용이 증가함에 따라, A. fumigatus는 25-90%[4]의 사망률로 연간 60만 명 이상의 사망에 책임이 있을 것으로 추정된다.이 기회주의적 [5]행동을 설명하기 위해 몇 가지 독성 요인이 가정되었다.

A. fumigatus의 발효 육수를 선별한 결과, 항종양성을 가진 인돌성 알칼로이드가 [6]다수 검출되었다.관심 화합물은 항암제로서 스피로트리프로스타틴 B가 특히 관심을 끄는 트리프로스타틴으로 알려져 있다.

특정 건축자재에서 재배되는 아스페르길루스 후미가투스는 유전독성과 세포독성 마이코톡신(글리오톡신 [7]등)을 생성할 수 있다.

게놈

아스페르길루스 후미가투스는 2940만쌍의 안정적인 반수체 게놈을 가지고 있다.아스페르길루스 3종의 게놈 배열은2005년 [8][9][10]12월 Nature에 발표된 Aspergillus fumigatus, Aspergillus nidulans, Aspergillus oryzae.

병인 발생

아스페르길루스 후미가투스는 자가면역이나 종양질환에 대한 면역억제치료를 받는 환자, 장기이식자, 에이즈 [11]환자 등 면역억제자의 침습성 곰팡이 감염의 가장 흔한 원인이다.A. 후미가투스는 주로 폐에 침습성 감염을 일으키고 이러한 개인에게 [12]질병과 사망의 주요 원인을 나타냅니다.또한 A. fumigatus는 면역적합 [13]숙주의 만성 폐 감염, 알레르기 기관지 폐 아스페르길루스증 또는 알레르기 질환을 유발할 수 있습니다.

선천성 면역 반응

환경 내 어디에나 분포되어 있기 때문에 공기 중의 원추꽃차례에 대한 흡입 노출은 지속적이다.그러나 건강한 개인에서 선천적인 면역체계는 후미가투스 감염에 [13]대한 효과적인 장벽이다.호흡기 상피의 점액담도 작용에 의해 흡입된 원추체의 [13]상당 부분이 제거된다.원추형의 작은 크기 때문에, 그들 중 많은 수가 상피와 선천적인 이펙터 [11][13]세포와 상호작용하는 폐포에 침전된다.폐포 대식세포는 식세포를 형성하고 그들의 식세포 [11][13]안에 있는 침엽수를 파괴한다.상피세포, 특히 II형 기핵구는 또한 섭취한 진피세포가 [11][13][14]파괴되는 리소좀으로의 트래픽을 내부화한다.또한 제1라인 면역세포는 병원체 인식 [13]수용체에 대한 특정 곰팡이 모티브의 결찰에 의해 유도되는 사이토카인과 케모카인의 방출을 통해 호중구 및 다른 염증 세포를 모집하는 역할을 한다.호중구는 호중구민에게서 증명된 바와 같이 아스퍼길루스 내성에 필수적이며 뚜렷한 비식세포 메커니즘을 통해 [11][12][13]원추체와 균사체를 격리시킬 수 있다.균사체는 세포 매개 내부화에 비해 너무 크기 때문에 호중구 매개 NADPH-옥시다아제 유도 손상은 균사에 대한 [11][13]지배적인 숙주 방어이다.이러한 세포 매개 제거 메커니즘과 더불어 기도 상피에서 분비되는 항균성 펩타이드는 숙주 [11]방어에 기여한다.곰팡이와 그 다당류는 Wnt-β-Catenin 신호 경로를 통해 수지상 세포의 기능을 조절하여 PD-L1을 유도하고 조절 T 세포 반응을[15][16] 촉진하는 능력을 가지고 있다.

침략

침습성 아스페르길루스 감염 개요:균사체는 상피세포 내 또는 폐포 내에서 발아한다.균사체는 상피세포를 통해 확장되어 결국 혈관구조의 내피세포에 침입하여 횡단한다.드물게는, 균사 조각이 떨어져 [11][14]나와 혈류를 통해 퍼진다.

면역 억제된 개인은 침습성 A. 후미가투스 감염에 걸리기 쉬우며, 이는 가장 일반적으로 침습성 폐 아스페르길루스증으로 나타난다.숙주의 면역 파괴를 피하는 흡입 원추균은 침습성 질병의 전조이다.이러한 원추는 휴면 상태에서 나와 따뜻하고 습하며 영양분이 풍부한 폐포 [11]환경에서 발아함으로써 균사로 형태학적으로 전환된다.발아는 세포외 또는 원추체를 [11][14]포함한 II형 기핵구 엔도솜에서 모두 일어난다.발아 후 필라멘트성 균뇌 성장은 상피 침투와 혈관 내피 [11][14]침투로 이어집니다.혈관침입 과정은 내피 손상을 유발하며, 염증 반응, 조직 인자 발현 및 응고 [11]캐스케이드의 활성화를 유도한다.이로 인해 혈관 내 혈전증 및 국소 조직 경색이 발생하지만, 보통 균사 조각의 전파는 [11][14]제한된다.혈류를 통한 전파는 면역력이 심각하게 떨어진 [14]개인에게만 일어난다.

저산소 반응

종양 세포 및 기타 병원균과 마찬가지로 후미가투스의 침습적 균사균은 숙주 [17][18][19]유기체의 감염 부위에서 저산소(저산소 농도, 1% 이하) 미세 환경과 조우한다.현재의 연구에 따르면 감염, 괴사 및 염증이 조직 손상을 유발하여 국소적인 관류 감소로 사용 가능한 산소 농도를 감소시키고 체액이 장기로 전달된다.A. fumigatus에서 2차 대사물은 조직 손상, 조직 수복 억제, 궁극적으로는 국소적인 저산소 미세 [18]환경으로 이어지는 새로운 혈관의 발달을 억제하는 것으로 밝혀졌다.저산소증이 진균 병인에 미치는 정확한 영향은 현재 알려져 있지 않지만, 이러한 저산소 환경은 오랫동안 부정적인 임상 결과와 연관되어 왔다.저산소증, 곰팡이 감염 및 음성 임상 결과 사이에 식별된 유의한 상관관계로 인해, A. 후미가투스가 저산소증에 적응하는 메커니즘은 새로운 약물 표적에 대한 관심의 성장 영역이다.

고도로 특징지어지는 스테롤 조절 요소 결합 단백질 SrbA와 SrbB는 처리 경로와 함께 저산소 조건에서 A. 후미가투스의 적합성에 영향을 미치는 것으로 나타났다.전사인자 SrbA는 체내 저산소증에 대한 곰팡이 반응의 주요 조절제이며 철 항상성, 항진균성 아졸 약물 내성 및 [20]독성을 포함한 많은 생물학적 과정에서 필수적이다.결과적으로 SrbA의 손실은 A. fumigatus가 저철 조건에서 성장하지 못하고, 항균성 아졸 약물에 대한 높은 민감도 및 IPA(침습성 폐아스퍼길로스증)[21] 마우스 모델에서 독성의 완전한 상실을 초래한다.SrbA 녹아웃 돌연변이는 저산소에서 시험관내 성장의 징후를 보이지 않으며, 이는 약독성과 관련이 있는 것으로 생각된다.저산소증에서 SrbA의 기능은 단백질 RbdB, SpA 및 Dsc A-E에 [22][23][24]의해 수행되는 상류 절단 과정에 의존합니다.SrbA는 1015개의 아미노산 전구단백질을 가진 내핵망막에서 381개의 아미노산 기능성 형태로 분해된다.상기 SrbA 처리 단백질의 손실은 SrbA의 기능적 복제와 저산소증에서의 시험관내 성장의 손실을 야기할 뿐만 아니라 약화된 독성을 초래한다.SrbA 단백질을 사용한 염색질 면역침강 연구는 두 번째 저산소 조절제인 SrB의 [21]식별으로 이어졌다.SrbB의 처리에 대해서는 거의 알려져 있지 않지만, 이 전사 인자는 또한 독성과 진균성 저산소 [21]반응의 핵심인자로 나타났다.SrbA와 유사하게, SrbB 녹아웃 돌연변이는 독성의 손실을 초래하였으나, 저산소 조건 하에서 항진균제에 대한 높은 민감성이나 완전한 성장 손실은 없었다(SrB의 100% 감소가 아닌 SrB의 50%[21][20] 감소).요약하면, SrbA와 SrbB는 모두 포유류 숙주의 A. 후미가투스의 적응에 중요한 것으로 나타났다.

영양소 획득

아스페르길루스 후미가투스는 숙주 내에서 살아남고 번식하기 위해 외부 환경에서 영양분을 섭취해야 한다.이러한 과정에 관여하는 많은 유전자들은 유전자 돌연변이를 수반하는 실험을 통해 독성에 영향을 미치는 것으로 나타났다.영양소 섭취의 예로는 금속, 질소 및 펩타이드와 [12][25]같은 고분자가 포함된다.

제안된 아스페르길루스 후미가투스의 시데로포 생합성 경로: sidA는 세포외 시데로포 트리아세틸푸사린 C와 세포내 페리로신[26] 생합성 첫 단계를 촉매한다.

철 획득

철분은 많은 효소에 필요한 보조인자이며, 전자 수송 시스템에서 촉매 역할을 할 수 있습니다.A. 후미가투스는 철의 흡수를 위한 두 가지 메커니즘, 환원 철의 획득과 시데로포어의 [27][28]매개를 가지고 있다.환원철 취득은 철(Fe+3)에서 철(Fe+2) 상태로의 철의 변환과 철 투과효소인 FtrA를 통한 후속 흡수를 포함한다.ftrA 유전자의 표적 돌연변이는 A. 후미가투스 침입의 쥐 모델에서 독성의 감소를 유도하지 않았다.반면 시데로포어 생합성 경로의 첫 번째 유전자인 sidA의 표적 돌연변이는 시데로포어 매개 철 흡수가 [28][29]독성에 필수적이라는 것을 증명했다.하류 시데로포 생합성 유전자 sidC, sidD, sidF 및 sidG의 돌연변이는 유사한 독성 [26]감소의 A. fumigatus 균주를 초래했다.이러한 철분 흡수 메커니즘은 병렬로 작동하는 것으로 보이며, 둘 다 철분 [28]기아의 반응으로 상향 조절됩니다.

질소 동화

아스페르길루스 후미가투스는 다양한 질소 공급원에서 생존할 수 있으며,[25][30] 질소의 동화는 독성에 영향을 미치는 것으로 보여졌기 때문에 임상적으로 중요하다.질소 동화에 관여하는 단백질은 A. fumigatus의 AfareA 유전자에 의해 전사적으로 조절된다.afareA 유전자의 표적 돌연변이는 마우스 [30]침입 모델에서 사망률의 시작을 감소시켰다.Ras 조절 단백질 RhbA도 질소 동화에 관여하고 있다.RhbA는 A. fumigatus가 인간 내피 세포와 접촉한 후 전사적으로 상향 조절되는 것으로 확인되었으며, rhbA 유전자의 표적 돌연변이를 가진 균주는 저질소원에서 성장 및 생체 [31]내 독성 감소를 보였다.

단백질분해효소

인간의 폐에는 조직의 [32]유연성을 가능하게 하는 단백질인 콜라겐과 엘라스틴이 다량 함유되어 있다.아스페르길루스 후미가투스는 엘라스틴을 분해하는 단백질 분해효소인 엘라스테아제를 생산하고 분비하여 흡수를 위해 고분자 폴리머를 분해한다.엘라스타아제 생산량과 조직 침입 간의 유의한 상관관계가 1984년에 [33]처음 발견되었다.또한 임상 격리제는 환경 변종인 후미가투스보다 [34]엘라스타아제 활성이 더 높은 것으로 밝혀졌다.세린단백질가수분해효소, 아스파라긴단백질가수분해효소 및 메탈로프로테아제 [35][36][37][38]계열의 엘라스타아제들을 포함한 많은 엘라스타아제들이 특징지어졌다.그러나 이러한 엘라스타아제들의 큰 중복성은 독성에 [12][25]대한 특정 효과의 식별을 방해하고 있다.

전개된 단백질 반응

많은 연구에서 단백질 반응이 A. fumigatus의 [39]독성에 기여한다는 것을 발견했다.

이차 대사

곰팡이 발생 시 이차 대사물

전사인자 LaeA는 Aspergillus [40]spp에서 2차 대사물 생성에 관여하는 여러 유전자의 발현을 조절한다.

Aspergillus spp.를 포함한 필라멘트 균류의 라이프 사이클은 두 단계로 구성되어 있습니다. 균사 성장 단계와 생식(포자) 단계입니다.이러한 균류의 성장과 생식 단계 사이의 전환은 부분적으로 2차 대사물 [41][42]생산 수준에 의해 조절된다.2차 대사물은 포자구조에 [43]필요한 색소와 포자구조를 활성화하기 위해 생성되는 것으로 생각된다.G단백질 시그널링은 2차 대사물 [44]생산을 조절한다.게놈 염기서열 분석 결과 포자 [9][45]형성 시 생성되는 마이코톡신을 포함한 2차 대사물 생성에 관여하는 40개의 잠재적 유전자가 밝혀졌다.

글리오톡신

Gliotoxin은 면역 억제를 통해 숙주 방어력을 바꿀 수 있는 마이코톡신이다.호중구는 교독소의 [46][47]주요 표적이다.글리오톡신은 이동과 [48]초산화물 생성을 억제함으로써 백혈구의 기능을 방해하고 대식세포에서 아포토시스를 일으킨다.Gliotoxin은 NF-γB의 [49]억제를 통해 염증 반응을 방해한다.

글리오톡신 전사 조절

LaeA와 GliZ는 글리오톡신 생성을 조절하는 것으로 알려진 전사 인자입니다.LaeA는 Aspergillus [40]spp에서 2차 대사물 생성의 보편적인 조절제이다.LaeA는 비리보솜펩타아제 [50]같은 많은 2차 대사물 생합성 유전자를 포함하여 A. 후미가투스 게놈의 9.5% 발현에 영향을 미친다.LaeA 변이주([50]δlaeA)에서는 글리오톡신을 포함한 수많은 2차 대사물의 생산이 손상되었다.γLaeA 돌연변이는 대식세포에 대한 감수성이 높아지고 [47]호중구 외사멸 능력이 저하되었다.Gliotoxin 외에 LaeA 조절 독소는 gliotoxin 생성 손실만으로 저바이러스 [50]δeA 병태가 재현되지 않기 때문에 독성에 영향을 미칠 수 있다.

A. 후미가투스 감염에 대한 현재 치료법

곰팡이 감염을 퇴치하기 위해 사용되는 현재의 비침습적 치료법은 아졸이라고 알려진 약물로 구성되어 있다.보리코나졸, 이트라코나졸, 이미다졸과 같은 아졸 약물은 곰팡이 세포막의 중요한 요소인 에르고스테롤의 생성을 억제함으로써 곰팡이를 죽인다.기계적으로 이들 약물은 14α-데메틸라아제로 알려진 [51]곰팡이 시토크롬 p450 효소를 억제함으로써 작용한다.그러나 농업에서의 [52][53]낮은 수준의 아졸 사용으로 인해 아졸에 대한 A. 후미가투스 내성이 증가하고 있다.저항의 주요 모드는 cyp51a [54][55]유전자의 돌연변이를 통해서이다.그러나 임상 분리주 [56][57][58]내성의 거의 40%를 차지하는 다른 저항 모드가 관찰되었다.아졸과 함께 폴리엔과 에키노칸딘과 [citation needed]같은 다른 항진균제 종류가 존재합니다.

갤러리

  • Aspergillus fumigatus 01.jpg
  • Conidia phialoconidia of A. fumigatus

    후미가투스의 원추상피아로코니디아

  • Colony in Petri dish

    페트리 접시의 식민지

  • A. fumigatus isolated from woodland soil

    A. 삼림 토양에서 분리된 후미가투스

  • Slide of an infected turkey brain

    감염된 칠면조 뇌의 슬라이드

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

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