브레베톡신

Brevetoxin

브레베톡신(PbTx) 또는 브레베톡신(Brevetoxins)은 카레니아 브레비스(Karenia brevis)로 알려진 쌍편모충류에 의해 자연적으로 생성된 고리형 폴리에테르 화합물 모음이다.브레벡신은 신경세포의 전압 게이트 나트륨 채널에 결합하는 신경독소로, 정상적인 신경학적 과정을 방해하고 신경독성 [1]패류 중독으로 임상적으로 묘사되는 병을 일으킨다.

브레벡신은 K. 브레비스에서 가장 잘 연구되고 있지만, 그것들은 다른 종류의 카레니아에서도 발견되며 적어도 한 마리의 큰 물고기 떼죽음이 [1]샤토넬라에서 브레벡신으로 추적되었다.

브레베톡신[2] A 브레베톡신[3] B
화학 구조
Brevetoxin A
Brevetoxin B
서브타입
  • 브레베톡신-1(PbTx-1) R = -CHC2(=CH2)C호
  • 브레베톡신-7(PbTx-7) R = -CHC2(=CH2)C호호2
  • 브레베톡신-10(PbTx-10) R = -CHCH2(-CH3)CHOH2
  • 브레베톡신-2(PbTx-2) R = -CHC2(=CH2)C호
  • 브레베톡신-3(PbTx-3) R = -CHC2(=CH2)C호호2
  • 브레베톡신-8(PbTx-8) R = -CHCOCHCl22
  • 브레베톡신-9(PbTx-9) R = -CHCH2(CH3)CHOH2

기타 브레베톡신:

브레벡신B는 1995년에 K.C.에 의해 합성되었다. Nicolaou와 동료들은 평균 수율 91%의 123단계(최종 수율 ~9/10−6)[4]와 2004년 각 단계당 평균 93%의 수율(전체 0.[3]14%)을 달성한 총 90단계에서 연구했습니다.

K. C. 니콜라우와 동료들은 1998년에 [5]브레베톡신-1의 합성을 보고했다.2009년에 Michael Crimmins와 동료들도 [6]브레베톡신-1의 합성물을 보고했습니다.

생합성

브레벡신-B에 대한 제안 경로

브레벡신은 폴리케티드의 공통 골격 구조를 공유하지만, 전통적인 폴리케티드 합성의 전형적이지 않은 몇 가지 메틸기와 산소기가 있다.다양한 탄소 원자의 기원을 식별하는 라벨링 연구는 브레벡신의 생합성이 폴리케티드 합성 경로에서 크게 벗어난다는 것을 보여주었다.

50개 탄소분자인 브레벡신-B(BTX-B)의 라벨링 실험 결과, [1-C13] 아세테이트에 의해 16개의 탄소신호가 강화되었고 [2-C13] 아세테이트에 의해 30개의 신호가 강화되었으며 [메틸-C13] 메티오닌에 의해 4개의 탄소신호가 강화되었다.또한 14개의 온전한 아세트산염 단위가 15번째 2개의 탄소 단위에 의해 확인되었으며 아세트산염 단위가 될 가능성이 희박하다.BTX-B의 산소 위치에 근거하여 이 분자는 전통적인 폴리케티드 합성 경로를 사용하여 생성될 수 없다는 것이 명백하다.문제를 해결하기 위해 구연산 회로에 관심이 쏠렸다.아세테이트는 폴리케티드 합성경로에 사용되거나 구연산 회로에 의해 변형될 수 있다.이 사이클의 중간 생성물은 폴리케티드 합성 경로에 재도입되어 비정형 탄소 단위를 추가할 수 있다.구연산 경로에 대한 이전 연구에서는 BTX-B에서 볼 수 있는 비정형 응축 및 산화 패턴을 잠재적으로 설명할 수 있는 탄소 단위 3개와 4개가 밝혀졌다.그러나 왜 이 특정 패턴이 [7]선호되는지에 대해서는 현재 설명이 없다.

이 모든 것을 고려했을 때 브레벡신급 화합물에 대해 제안된 생합성 경로는 구연산 회로에 의해 수정된 아세테이트에서 유래한 더 큰 탄소 단위를 포함할 수 있는 전통적인 폴리케티드 합성으로 시작한다.탄소 골격이 합성된 후 산화에 의해 필요한 에폭시드가 생성되어 멀티링 시스템이 닫힙니다.BTX-B에서 볼 수 있는 메틸기가 환화 후 또는 폴리케티드 대사물의 변형 중에 첨가되는지는 불분명하지만, 메틸기가 S-아데노실메티오닌과 같은 아세테이트 외부의 공급원에서 유래할 수 있음은 분명하다.

인간과 동물의 건강에 미치는 영향

노출

K. brevis에 의해 생성된 폴리에테르 브레벡신은 전압에 민감한 나트륨 채널을 활성화합니다.구체적으로 브레베톡신은 [8]세포막 구조에서 핵심 단백질 역할을 하는 전압 민감 나트륨 채널(VSSCs)의 알파 서브유닛 5에 결합한다.VSSC에 대한 브레벡신의 결합은 활성화 전위의 음의 값으로의 저하, 채널의 지속적인 활성화와 그에 따른 신경의 반복 발화, 그리고 이 장기화된 평균 개방 상태를 되돌릴 수 없는 세 가지 주요 효과를 낳습니다.이것은 인간과 동물 모두에게 많은 건강 문제로 이어진다.나트륨 통로의 정상적인 기능 장애는 대규모 물고기 떼죽음을 초래하고 해양 포유류 및 다른 수생 무척추동물의 중독을 초래하며, 이는 다시 인간의 건강 문제의 원인이 된다.예를 들어 대식세포의 리간드 게이트 상피 Na+ 채널 및 카테프신 억제와 관련된 폐수용체는 브레벡신 노출의 영향을 받는 것으로 보고되었다.

사람과 동물 모두에게 브레벡신의 흡수는 주로 흡입과 [9]섭취를 통해 일어난다.적조 때 수영하는 것과 같은 피부 접촉은 물 속의 독소와의 직접적인 접촉은 잘 연구되지 않았지만, 흡수가 의심되는 방법이다.흡입의 경우, 바다 스프레이를 통해 육지에 운반되는 에어로졸화 독소는 호흡 자극을 일으킬 수 있으며, 더 극단적인 경우 pM 농도에서 관찰되는 영향인 더 심각한 기도 수축으로 확대될 수 있다.더 중요한 것은 K. 브레비스 꽃 피우는 동안 바닷물을 직접 삼키거나 오염된 필터 공급 동물의 소화를 통해 섭취하는 경우이다.특히 수생 무척추동물과 조개류는 브레톡신을 축적해 신경독성 패류중독(NSP)[10]을 일으킬 수 있다.NSP의 특징적인 증상으로는 앞서 언급한 바와 같이 통증(감각), 냉온감각 반전, 근육통(근육통), 현기증, 운동실조증(협조 상실), 복통, 메스꺼움, 설사, 두통, 서맥(심박수 저하), 동공 확장, 호흡곤란 등이 있다.식품 웹에서 이 독소에 대한 생물학적 축적 효과가 관찰되었으며, 이러한 축적은 K. 브레비스가 존재하는 시간에 국한되지 않는 것으로 지적되었다.

해양 포유류에서 명확한 벡터는 노출을 확인할 수 없고 복잡한 병리학적 시험 조치와 같은 교란 변수 때문에 식별하기 어렵다.해양 포유류 먹이망에 들어가는 경로를 제안하는 한 가지 방법은 그들의 주요 먹이 공급원이 무엇인지 조사하는 것입니다.2009년 연구는 주로 병코돌고래인 고래의 물고기와 해우의 해초를 통해 가능한 노출 경로를 조사했다.이 연구에서 과학자들은 또한 어떤 범주에 의해 그들이 노출되었는지, 에어로졸이나 섭취에 의해 검사하는데, 이것은 위 내용물 대비 폐의 브레벡신 수치를 측정함으로써 분석됩니다.그들은 해우의 위 내용물의 대부분이 해초이며, 그 해초들 중 착생식물의 브레벡신 축적이 87%나 된다는 것을 알아냈다.돌고래에서, 그 벡터는 실험하기가 더 어려웠는데, 왜냐하면 물고기는 큰 동물들에게 먹히기 전에 죽어버린다고 생각되었기 때문이다. 하지만 이 연구는 또한 물고기가 브레벡신을 축적하고 고래를 독살할 만큼 충분히 오래 살 수 있다는 것을 보여주었다.이것은 현재 꽃이 피지 않을 수도 있지만, 야생동물들은 여전히 먹이 [11]거미줄을 통해 이동하는 브레벡신에 노출되어 죽을 수도 있기 때문에 중요하다.노출 경로를 평가하는 또 다른 방법은 [12]흡입으로 인한 폐의 병변과 출혈의 위치이다.

또 다른 연구는 조류, 고래, 사이렌 종들, 특히 가마우지, 병코돌고래, 플로리다 매너티 사이의 서로 다른 장기에서 브레브톡신의 농도를 조사한다.이 장기들은 이 모든 동물들의 간, 신장, 뇌, 폐, 그리고 위 내용물을 포함하며, 그들이 먹이 거미줄에서 어디에 노출되었고, 어느 정도까지 노출되었는지 보기 위해 그것들을 비교했다.해우는 간에 브레베톡신, 위 내용물에는 돌고래, 뇌와 폐에는 가마우지의 농도가 가장 높았다.신장 분석 결과 해우와 가마우지 모두 높은 수치를 보였다.모든 동물에서, 브레벡신을 대사하는 경로를 나타내는, 간, 그 다음 신장, 그리고 폐, 그리고 마지막으로 뇌에서 농도가 가장 높았다.이 연구에서 돌고래들은 다른 두 동물에 비해 많은 조직 손상을 보여주지 않았고, 이는 브레벡신이 낮은 농도에서 더 심각한 치명적 영향을 미친다는 것을 보여준다.중추신경계의 조독증 증상에는 행동 변화, 근육 장애, 방향감각이 포함된다.매너티에서 이것은 호흡곤란, 균형 문제, 그리고 허리의 굴곡으로 나타난다.가마우지에서는 비행에 어려움을 겪습니다.또 다른 연구는 레몬상어가 브레벡신 노출과 관련된 방향 감각 상실과 유사한 문제를 가지고 있다는 것을 보여주었다.[12] 조독증 외에도, 해우는 면역 체계 기능이 손상되어 노출을 물리칠 수 없고 다른 질병에 더 취약합니다.이러한 현상은 해당 부위의 노출 및 염증에 대한 림프구 반응 감소로 인해 발생하며, 본 연구는 치사성 노출 [13]해우를 대상으로 실시되었습니다.

FWC 해양 포유류 병리생물학 연구소는 해우의 사체를 채취하여 브레벡신 노출 여부를 검사합니다.2015년 한 해에만 양성 사체가 170여 구, 의심 환자가 107건으로 총 277건의 [14]해우가 발생했다.2004년에는 플로리다의 만취지역에서 조독증 때문에 불과 두 달 동안 107마리의 돌고래가 죽었다.가마우지와 해우 모두 조독증 때문에 재활치료를 받았으나 [12]생존한 돌고래는 없다.

공중 보건 및 경제

인간 건강에 미치는 영향의 범위와 정도는 적조 밀도뿐만 아니라 쌍편모충 변종과 그 이후의 [8]소비자들 사이의 독성 차이에 따라 매년 그리고 일시적으로 해안 지역에서 달라지는 것으로 보인다.멕시코만, 특히 플로리다 서부 해안은 거의 매년 발생하는 K. 브레비스 꽃의 건강 및 환경적 악영향에 가장 큰 영향을 받는다.이 지역은 관광과 레크리에이션 낚시에 의존하는 지역사회에서 수년간 좋지 않은 홍보와 함께 상당한 경제적 손실을 입었다.조개 독극물은 플로리다에서 1880년대부터 알려져 왔지만, 그 원인은 1960년까지 K. 브레비스로 확인되지 않았다.

수산업은 브레벡신 노출로 연간 1800만 달러의 손실을 보고 있으며 이로 인한 물고기 살처분도 발생하고 있다.또한 1987년부터 1992년까지 조개류 중독으로 인해 매년 약 100만 달러가 공중 보건에 지출되어 왔다.이러한 산업과 공중 보건의 주요 장애물은 꽃을 억제할 수 없고, 화학적으로만 맛과 냄새를 감지할 수 없다는 것이다.노출에 대한 한 가지 주요 관심사는 질병뿐만 아니라 브레벡신이 림프구의 인간 DNA를 변화시켜 면역 기능에 [15]영향을 미칠 수 있다는 것이다.

특정 유도체가 장기간 동물에 남아 있는 것으로 나타났기 때문에 조개류에서 브레벡신의 신진대사는 특히 우려된다.K. 브레비스에 의해 생성되는 주요 독소인 PbTx-2는 빠르게 대사되어 동물의 체내에서 현저하게 오랜 시간 지속되는 대사물이 생성되는 것으로 나타났다.이것은 PbTx-3와 대조되는데, PbTx-3는 보통 몇 [9]주 안에 원래의 형태로 조개류에서 제거된다.

해산물에서의 브레벡신 농도와 동물에서의 독성 물질 모니터링의 규제가 우려된다.플로리다에서는 굴과 조개만 NSP를 감시한다. 가리비 관련 NSP는 대부분의 경우 브레톡신이 위험 수준으로 축적되지 않는 근육을 소비하기 때문에 일반적으로 발생하지 않지만, 가리비 관련 NSP는 감시되지 않는다.또한 가리비는 다른 이매패류에 비해 브레독신에 대한 내성이 떨어지고 K. 브레비스 적조에 노출되면 빨리 죽는다.하지만, 키오네 바지락과 코퀴나와 같은 작은 이매패류는 극도로 높은 수준의 브레벡신을 축적할 수 있고, 이는 잠재적으로 인간과 야생동물 모두의 건강에 부정적인 영향을 미칠 수 있습니다.Poli 등의 증거에 따르면, 1996년 NSP 사건에 참새가 관련되어 있다.

어류독성과 관련하여,[9] 1844년까지 멕시코만에서 대규모 물고기 살처분 보고가 보고되었다.원래, 독소를 분리하기 위해 어류 바이오아세이 유도 분리를 사용했지만, 어류에 의한 축적이나 먹이-웹 전달은 위협으로 간주되지 않았다.스티딩어는 1987-1988년 돌고래 사망률과 먹이 사망률에서 발견된 브레벡신의 존재는 부분적으로 물고기를 통한 브레벡신 전달에 기인한다고 가설을 세웠다.지금까지 살아있는 물고기의 근육에서 위험한 수준의 브레벡신이 발견되지 않았지만, 물고기의 내부 장기는 위험한 수준의 독성에 매우 민감하기 때문에 먹어서는 안 된다.브레벡신 대사물에 대한 만성적인 저준위 피폭은 조개류와 어류를 통해 발생할 수 있다고 추측되지만, 그 영향은 자세히 연구되지 않았고 대부분 알려지지 않았다.

질소 및 인 가용성 대 독성 수준

질소와 인은 K. 브레비스 [16]적조를 생성한다.K. 브레비스는 해안에서 시작되지만 해안에서 발견되는 영양소(인 및 질소)에서 자랄 것입니다.플로리다 남서부 해안을 따라 지표면 여름 남풍이 인 질소 녹조 남조 시아노박테리아를 해안 가까이 온 K. 브레비스로 불어들일 때 K. 브레비스 적조가 크게 성장하고 있다.충돌하는 파도는 세포를 분쇄하여 사람에게 호흡기 질환을 일으키는 후속 브레벡신을 분무시킨다.2018년 미국 플로리다 사라소타의 MOTE Marine은 자주 묻는 질문을 업데이트하여 영양소(질소는 비료에서 발견되는 영양소)가 K. 브레비스를 [17]성장시킬 수 있음을 더욱 명확히 했습니다.

플로리다의 서쪽 해안을 따라, K. 브레비스 꽃의 초기 단계는 북쪽 바람에 의해 시작되며, 이로 인해 영양분이 수면으로 올라가고 여러 종류의 카렌시아 세포 종들이 해안으로 이동하게 되는 융기 현상이 발생합니다.여기서 그들은 집중하여 계속 성장하거나 해변과 해안가 인근 지역사회에 세포를 확산시키는 육지 바람에 의해 흡수된다.K. 브레비스의 꽃은 이용 가능한 질소나 인(P)에 의해 제한된다는 것이 밝혀졌지만, 최근까지 K. 브레비스가 이러한 주요 발달 영양소를 위해 어떤 공급원을 사용했는지는 분명하지 않았다.가장 가능성이 높은 제안은 지표면 영양소의 상승, 토지 유출(농업 및 설탕 농장, 소 목장, 골프장, 테마파크, 정화 시스템 등)의 조합이다.N2-고정, 인산염 광산의 배수 및 대기 퇴적물은 꽃 피우는 데 필요한 지원을 제공합니다.

파도에 의해 세포가 파괴될 뿐만 아니라, N-제한이 꽃의 성장 잠재력과 꽃들을 구성하는 K. 브레비스 세포의 독성에 직접적으로 영향을 미치기 때문에 K. 브레비스 세포는 죽을 수 있다.N-제한이 존재할 경우 실험실 배양에서 세포 내 브레벡신 농도(fg/μm3)가 최대 2.5배 증가하여 녹조 생장의 N-제한 기간 동안 브레벡신이 해양 식품 [10]거미줄로 유입될 가능성이 더 높다는 것을 의미한다.조류의 성장이 P-제한이 되면 세포당 독소 함량이 증가한다.멕시코만에서 수집된 다양한 현장 측정 결과, K. 브레비스 세포의 브레벡신 함량은 1에서 68 pg/cell 사이인 것으로 나타났다. 그러나, Hardison 등은 일시적인 P- 및 N-제한 기간 동안 세포 탄소 몰 또는 세포 부피 단위당 브레벡신이 2에서 5배 증가한다는 것을 발견했다.하디슨은 이 데이터가 해양 생태계가 유의하게 다른 독소 수준에 노출되는 것이 K. 브레비스 세포의 영양 상태에 따라 결정된다는 것을 시사한다고 결론지었다.브레베톡신은 꽃의 발달 초기 단계에서 세포 내에 남아 있는 반면, 아포토시스와 노화에 따른 세포 용해의 트리거는 주변의 물로 독소를 방출하고, 더 많은 세포 사멸을 초래하는 더 큰 P-제한이 궁극적으로 브레베톡신 수치를 상승시킨다는 것을 암시한다.이러한 높은 수치는 해초 잎과 같은 생물학적 표면에 흡착되어 소비하는 [18]유기체에 축적되는 브레벡신의 높은 친화력 때문에 꽃이 진 후에도 먹이사슬에서 오래 지속될 수 있습니다.

전반적으로 브레벡신은 N- 및 P-제한 하에서 증가하는 것으로 보이지만, P-제한 하에서 세포당 브레벡신 농도는 N-제한 하에서 약 2배인 것으로 보고되었다.이에 대한 한 가지 주요 우려는 세포당 브레벡신 농도가 변하지 않는다는 가정 하에 운영되는 조개층 폐쇄의 관리가 꽃의 영양소가 [10]제한될 경우 공공의 안전을 해칠 수 있다는 것이다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

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