GABRB3

GABRB3
GABRB3
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭GABRB3, ECA5, 감마-아미노부틸산형 A 수용체 베타3 하위단위, EIEE43, 감마-아미노부틸산형 A 수용체 하위단위 베타3, DE43
외부 IDOMIM: 137192 MGI: 95621 HomoloGene: 633 GeneCard: GABRB3
직교체
종인간마우스
엔트레스

2562

14402

앙상블

ENSG00000166206

ENSMUSG00000033676

유니프로트

P28472

P63080

RefSeq(mRNA)

NM_000814
NM_001191320
NM_001191321
NM_001278631
NM_021912

NM_001038701
NM_008071

RefSeq(단백질)

NP_000805
NP_001178249
NP_001178250
NP_001265560
NP_068712

NP_001033790
NP_032097

위치(UCSC)Cr 15: 26.54 – 26.94MbCr 7: 57.07 – 57.48Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

감마-아미노부티산 수용체 하위단위 베타-3는 인간에서 GABRB3 유전자에 의해 인코딩되는 단백질이다.인간 게놈의 15q12 영역 내에 위치하며 250kb에 이른다.[5]이 유전자는 코딩 영역 내에 10개의 엑손들을 포함한다.[5]대체 스플리싱으로 인해 많은 단백질 이소폼의 유전자 코드는 모두 리간드 게이트 이온 채널인 GABAA 수용체에서 하위 유니트가 된다.베타-3 서브유닛은 발달과 성숙의 다른 지점에서 뇌의 대뇌피질, 해마, 소뇌, 시상하부, 올리브체, 해적질 내 다른 레벨로 표현된다.[6]GABRB3 결핍은 엔젤만 신드롬, 프라더윌리 증후군, 비신드롬성 장막절개, 간질, 자폐증과 같은 많은 인간 신경 발달 장애와 신드롬에 관련되어 있다.메타쿼널과[7] 에토미다이트의 효과는 GABR3 양성 알로스테릭 변조를 통해 매개된다.

유전자

GABRB3 유전자는 인간 게놈의 q12 영역 내에서 15번 염색체의 긴 팔에 위치한다.다른 두 유전자인 GABRG3와 GABRA5와 함께 유전자 군집 안에 위치한다. GABRB3는 이 특정 지역에 매핑된 첫 번째 유전자였다.[8]그것은 약 250kb에 이르며 코딩 영역 내에 10개의 엑손과 펩타이드 신호를 위해 인코딩되는 두 개의 추가 대체 첫 엑손도 포함한다.[5]또는 구별되는 신호 펩타이드와 함께 ISO폼을 인코딩하는 분할된 대본 변형이 설명되었다.[9]이 유전자는 15Q11-13 영역에 걸쳐 있는 각인 영역 내에 위치한다.그것의 순서는 그것이 운반하는 150kb의 큰 인트론 때문에 그것의 유전자 군집 내에서 발견되는 다른 두 개의 유전자보다 상당히 길다.GABRB3 유전자 복제에서 패턴이 관찰되며, 인간에서는 모성 알레르기가 부성 알레르보다 늦게 복제된다.[10]이 패턴의 추론과 함축성은 알려지지 않았다.

인간 베타-3 서브유닛의 유전적 염기서열을 다른 척추동물 베타-3 서브유닛 염기서열과 비교하면 높은 수준의 유전적 보존이 있다.[8]생쥐에서 Gabrb3 유전자는 GABAA 수용체의 다른 하위 결합과 유사한 유전자 군집 방식으로 게놈의[11] 7번 염색체에 위치한다.[12]

함수

GABRB3는 리간드 게이트 이온 채널 계열의 멤버를 인코딩한다.인코딩된 단백질은 신경계의 주요 억제 신경전달물질인 감마-아미노부티르산의 수용체 역할을 하는 복수단위 염화수로의 최소 13개의 부유닛 중 하나이다.유전자 군집의 다른 두 유전자는 모두 가족의 관련된 하위 단위를 위해 암호화된다.개발 중 GABRB3 소부품이 최적으로 기능할 때 GABAA 수용체에서의 역할은 뇌의 적절한 발달을 이끄는 전구세포의 증식, 이동, 분화를 가능하게 한다.[13]GABAA 수용체 기능은 아연 이온에 의해 억제된다.이온은 수용체에 알로스테리릭하게 결합되는데, 이는 수용체 하위단위 구성에 결정적으로 의존하는 메커니즘이다.[14]

GABRB3 유전자의 보존도가 높은 영역 내의 노보 이질성 오식 돌연변이는 뉴런의 피크 전류 진폭을 감소시키거나 채널의 운동 특성을 변화시킬 수 있다.[15]이로 인해 수용체의 억제 특성이 상실된다.

베타-3 서브유닛은 인간 버전의 서브유닛과 매우 유사한 기능을 가지고 있다.[11]

구조

인간 β3 호모펜타머의 결정구조는 2014년에 출판되었다.[16][17]인간 β3 호모펜타머의 결정구조에 대한 연구는 진핵 세포질 루프 수용체에서만 관찰되는 독특한 성질을 드러냈다.GABAA 수용체 및 서브유닛의 특성화는 서브유닛 내의 돌연변이에 대한 기계론적 판단과 그 돌연변이가 단백질과 그 상호작용에 어떤 직접적인 영향을 미칠 수 있는지를 결정하는 데 도움이 된다.[16]

표현

GABRB3의 표현은 모든 세포 사이에서 또는 모든 발달 단계에서 일정하지 않다.개발 중 GABAA 수용체 서브유닛(GABRB3 포함)의 발현 분포는 GABA가 신경성 부전계수로서 기능하여 신경분화, 성장, 회로조직에 영향을 미칠 수 있음을 나타낸다.베타-3 서브유닛의 표현은 발달하는 동안 뇌의 다른 위치에서 다른 시간에 최고점에 도달한다.생쥐에서 가장 높은 가브르브3의 표현은 대뇌피질과 해마 안에서 혼전 상태로 도달하는 반면, 소뇌피질에서는 산후로 도달한다.가장 높은 표현 정점 이후, 가브르브3 표현은 쥐의 시상하부와 하등 온열체에서 실질적으로 하향 조절된다.성인이 되면 대뇌피질과 해마의 발현 정도가 발달표현 수준 이하로 떨어지지만 소뇌의 발현 수준은 산후적으로 변하지 않는다.성숙한 생쥐 뇌에서 가장 높은 수준의 가브르브3 발현이 일어나는 곳은 소뇌, 해마, 해적피질의 푸르킨제와 과립세포다.[6]

인간에서, 베타-3 서브유닛은 물론 두 개의 인접한 유전자의 서브유닛(GABRG3와 GABRA5)은 대뇌피질 내에서 양방향으로 표현되어 유전자가 그 세포 내에 각인되지 않음을 나타낸다.[18]

각인 패턴

사람에게서 발견되는 15Q11-13 각인 부위의 GABRB3의 위치 때문에 이 유전자는 위치와 세포 발달 상태에 따라 각인될 수 있다.각인이란 생쥐의 뇌에는 존재하지 않으며, 모성애와 부성애에서 같은 표현을 가지고 있다.[11]

규정

cAMP 의존성 단백질 키나아제(PKA)에 의한 GABA의A 인산화에는 관련된 베타 서브유닛에 따라 규제 효과가 있다.키나제가 바타-3 서브 유닛을 목표로 하는 메커니즘은 알려져 있지 않다.AKAP79/150은 PKA에 의해 매개된 자체 인산화에 중요한 GABRB3 서브유닛에 직접 바인딩된다.[19]

Gabrb3는 생쥐가 MECP2가 부족할 때 산후적으로 발현이 현저하게 감소하는 것을 보여준다.MECP2 유전자가 녹아웃되면 Gabrb3의 발현이 줄어 두 유전자의 양성 조절 관계를 암시한다.[13]

임상적 유의성

이 유전자의 돌연변이는 엔젤만 증후군의 병원성, 비인드롬성 장막절개, 간질 및 자폐증과 관련이 있을 수 있다.GABRB3 유전자는 그러한 장애를 동반하는 savant 기술과 연관되어 있다.[20]

생쥐에서, Gabrb3의 녹아웃 돌연변이는 구개구개 표현형이 존재하며, 생존자들은 과잉행동, 협응 부족, 간질 발작 등으로 고통 받는 심각한 신생아 사망률을 유발한다.[12]이들 쥐는 귀 내 전정체계의 변화도 보여 수영실력이 떨어지고 격자바닥에서 걷기가 어려워지며 원형으로 비정상적으로 뛰는 것으로 나타났다.[13]

엔젤만 증후군

GABRB3 유전자를 삭제하면 삭제의 부모 기원에 따라 인간의 엔젤만 증후군이 발생한다.[13]GABRB3의 부성애를 삭제하면 이 증후군과 관련이 없는 반면 모성 GABB3 알레르기를 삭제하면 증후군이 발병하게 된다.[21]

비논드롬 오로피셜 클레프팅

GABRB3 표현 수준과 적절한 미각 발달 사이에는 강한 연관성이 있다.GABRB3 표현상의 교란은 구개열이 있거나 없는 비정형 구개열이 있는 입술의 기형에 줄을 설 수 있다.또한 GABRB3 로쿠스를 포함하는 역복제를 한 어린이들에서도 구순열과 구개열이 관찰되었다.생쥐의 베타-3 서브 유닛을 녹아웃하면 2차 미각이 갈라진다.정상적인 얼굴 특성은 생쥐 게놈에 Gabrb3 트랜스젠을 삽입하면 회복될 수 있어 Gabrb3 유전자가 구개구개열을 주로 담당하게 된다.[12]

자폐 스펙트럼 장애

GABRB3 유전자를 포괄하는 각인 영역(15q11-13)으로도 알려진 프라더-윌리/엔젤만 증후군 영역의 복제가 자폐증 진단을 받은 일부 환자들에게 존재한다.[6]이 환자들은 그 장애와 관련된 고전적인 증상을 보인다.자폐증 환자에게 나타나는 15Q11-13 영역의 복제는 거의 항상 모성 기원이며(부성 기원이 아님) 진단 자폐증 환자의 1~2%를 차지한다.[13]이 유전자는 또한 발작과 불안장애를 치료할 때 GABA-A 수용체에 벤조디아제핀이 가지고 있는 생리적 반응 때문에 자폐증의 후보물질이기도 하다.[6]

Gabrb3 유전자 결핍 생쥐는 자폐 스펙트럼 장애의 모델로 제안되었다.[13]이러한 생쥐들은 선택적이지 않은 주의력, 다양한 탐색적 매개 변수의 결핍, 사회성, 사회적 참신성, 보금자리 및 낮은 양육 빈도와 같은 유사한 표현적 증상을 보인다.Gabrb3 결핍 쥐를 연구할 때, 소뇌 진피의 현저한 히포플라시아가 관찰되었다.[13]

자폐증과 GABRB3의 인트론 안에 위치한 155CA-2 로쿠스 사이에는 알 수 없는 연관성이 있다.[22]

간질/유아기 부재 간질

GABA 전송의 결함은 종종 동물 모델과 인간 신드롬 내에서 간질과 관련되어 왔다.[23]엔젤만 증후군을 진단받고 GABRB3 유전자를 삭제한 환자는 부재 발작을 보인다.[24]베타-3 서브 유닛의 감소된 표현은 소아 부재 간질의 잠재적인 원인이다.[25]

참고 항목

참조

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리스 89: ENSG00000166206 - 앙상블, 2017년 5월
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추가 읽기

외부 링크

이 기사는 공공영역에 있는 미국 국립 의학 도서관의 텍스트를 통합하고 있다.