HBx

HBx
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HBV의 게놈 조직, 유전자가 겹친다.ORF X(노란색)는 HBx를 인코딩한다.

HBx는 B형 간염 바이러스 단백질이다.[1][2]길이 154개의 아미노산이며, 숙주의 전사, 신호 전달, 세포 주기 진행, 단백질 분해, 사멸 및 염색체 안정성을 방해한다.세포 표적 단백질(HBX 상호작용 단백질: HBX)으로 이질 복합체를 형성한다.IP), 그리고 이 상호작용은 중추역학 및 유사 스핀들 형성을 교란시킨다.[3]DNA 복제 및 수리, 전사, 신호 전달의 세포 내 조절에 밀접하게 관여하는 CUL4-DDB1 E3 콤플렉스의 유비퀴틴 리게아제 활성을 재연결하는 DDB1(Destived DNA Binding 단백질 1)과 상호작용한다.[4]

단백질 X는 보통 아비헤파드나바이러스에는 없지만 오리간염 바이러스 게놈에서 잔존물이 확인됐다.[5]

알려진 척추동물의 단백질과 상당한 염기서열 정체성은 부족하지만 DNA 글리코실라아제로부터 진화했을 가능성이 있어 보인다.[6]

간에서 X 단백질을 발현하는 유전자이전 생쥐는 야생형보다 간세포암에 걸릴 확률이 높다.X단백질이 종양 억제기 p53과 결합해 제 역할을 하지 못하게 하면서 세포주기 진행을 촉진하기 때문이다.실험적인 관찰에 의하면 HBx 단백질은 TERT와 텔로머레이즈 활동을 증가시켜 간세포의 수명을 연장시키고 악성 변환에 기여한다고도 한다.[7]

HBx의 분자효과

HBx는 많은 세포 변화를 일으킨다.이러한 변화는 HBx의 직접 작용과 HBx에 의해 부분적으로 유발되는 세포내 활성 산소종(ROS)의 큰 증가로 인한 간접 작용에 기인한다.HBx는 많은 세포 경로를 잘못 조절하는 것으로 보인다.HBx는 유전체 DNA에 결합, miRNA의 발현 패턴 변화, 히스톤 메틸전달효소에 영향을 미치고, 전사 활성화를 위해 SIRT1 단백질에 결합하며, 세포 발현 패턴을 바꾸기 위해 히스톤 메틸아제 및 데메틸아제와 협력함으로써 조절곤란을 유발한다.[8]

HBx는 만성 HBV 감염에 따른 세포내 ROS의 약 1만 배 증가에 부분적으로 책임이 있다.[9][10]HBx는 HBx가 미토콘드리아 막 전위를 감소시키고 ROS의 방출을 증가시키는 미토콘드리아에 국부화할 수 있다.[11]또한 다른 HBV 단백질인 HBsAg와[11] HBcAg도 내소성 망막과의 상호작용을 통해 ROS를 증가시킨다.[10]ROS는 20가지 이상의 DNA 손상을 일으킨다.[12]산화 DNA 손상은 돌연변이 유발이다.[13]

HBx는 많은 유전자의 전사 수준에 큰 영향을 미친다.B형 간염 바이러스의 HBx 유전자를 발현하는 유전자이전 마우스 모델에서 대부분의 생쥐는 간종양을 발병시켰다.[14]이러한 HBx 전이성 생쥐에서는 10,553개의 차등 DNA 메틸화 부위(하이퍼메틸화 6,668개, 하이포메틸화 3,885개)가 있었다.포유류 세포에서는 CpG 섬(CGIs)으로 알려진 CpG 디뉴클레오티드의 큰 군집이 유전자 발현을 조절하는 핵심 후생유전적 요소로 작용하는 것으로 보인다.촉진자 내 CGI의 초계측화는 유전자를 침묵시킬 수 있고, 유전자 원위외출자 내에서의 CGI의 저자측계측화는 유전자의 전사를 억제할 수도 있다.[14]HBx 유전자 변형 생쥐의 메틸레이션 변경 중 많은 부분이 CGIs. 특히 HBx는 활성 표현에 필요한 원위 내 CGI의 저자극화를 유도했다.HBx 유전자 변형 마우스 간에서 저자극성 CGI를 함유한 유전자는 647개였다.[14]

HBx는 또한 많은 유전자와 직접 상호작용한다.수천 개의 단백질 부호화 유전자가 HBx 결합 부위가 있는 것으로 보인다.[8][15]HBx는 단백질 코딩 유전자에 결합하는 것 외에도 15개의 마이크로RNA와 16개의 롱 코딩 RNA를 제어하는 프로모터들에게 결합되었다.[15]HBx에 묶인 프로모터가 있는 15 miRNA의 경우 표현 수준이 8개, 5개, 2개에서 크게 변하지 않았다.표현 수준이 변경된 각 마이크로RNA는 수백 개의 메신저 RNA의 표현에 영향을 미칠 수 있다(마이크로RNA 참조).

HBx는 호스트 유전자의 전사 수준에 미치는 영향 외에도 HBV 복제 세포에서 pgRNA의 생체내 합성에 영향을 미친다.cccDNA에 HBx를 채용하면서 p300 아세틸라제를 줄이고 hSirtl과 HDAC1 디세틸라제 채용을 늘려 히스톤 아세틸화 수준을 낮춘다.[16]이는 결국 HBV 미니크로모솜의 이질 색소화를 감소시키고 pgRNA의 생산을 증가시킨다.HBx 결함 돌연변이에 감염된 세포에서는 cccDNA 수치가 변하지 않는 반면 pgRNA 전사량은 감소한다.HBx 결핍 바이러스에 감염된 세포에 대한 바이러스 복제를 복원하기 위한 핵 국소 HBx 단백질 심의 도입.[17]

PRMT1과의 관계

HBV에 감염된 암세포들을 정화시키는 연구에서 PRMT1의 메틸전달효소 함수에 의한 단백질 아르기닌 메틸전달효소 1(PRMT1)의 발현 정도가 전사적 변화와 관련이 있는 것으로 밝혀졌다.Overexpression은 전사된 HBV 유전자의 수를 감소시키는 반면 반대로 neverrexpression cau는 감소시킨다.증액을 억제하다또한 PRMT1은 복제 과정 중에 HBV DNA에 의해 전사 과정을 조절하기 위해 채용되는 것으로 밝혀졌다.HBx 발현이 증가하면 PRMT1 매개 단백질 메틸화가 억제되어 바이러스 복제가 가능하다.[18]

참조

  1. ^ McClain SL, Clippinger AJ, Lizzano R, Bouchard MJ (November 2007). "Hepatitis B virus replication is associated with an HBx-dependent mitochondrion-regulated increase in cytosolic calcium levels". Journal of Virology. 81 (21): 12061–5. doi:10.1128/JVI.00740-07. PMC 2168786. PMID 17699583.
  2. ^ Bouchard MJ, Puro RJ, Wang L, Schneider RJ (July 2003). "Activation and inhibition of cellular calcium and tyrosine kinase signaling pathways identify targets of the HBx protein involved in hepatitis B virus replication". Journal of Virology. 77 (14): 7713–9. doi:10.1128/JVI.77.14.7713-7719.2003. PMC 161925. PMID 12829810.
  3. ^ Wen Y, Golubkov VS, Strongin AY, Jiang W, Reed JC (February 2008). "Interaction of hepatitis B viral oncoprotein with cellular target HBXIP dysregulates centrosome dynamics and mitotic spindle formation". The Journal of Biological Chemistry. 283 (5): 2793–803. doi:10.1074/jbc.M708419200. PMID 18032378.
  4. ^ Li T, Robert EI, van Breugel PC, Strubin M, Zheng N (January 2010). "A promiscuous alpha-helical motif anchors viral hijackers and substrate receptors to the CUL4-DDB1 ubiquitin ligase machinery". Nature Structural & Molecular Biology. 17 (1): 105–11. doi:10.1038/nsmb.1719. PMC 2823288. PMID 19966799.
  5. ^ Lin B, Anderson DA (2000). "A vestigial X open reading frame in duck hepatitis B virus". Intervirology. 43 (3): 185–90. doi:10.1159/000025037. PMID 11044813. S2CID 22542029.
  6. ^ van Hemert FJ, van de Klundert MA, Lukashov VV, Kootstra NA, Berkhout B, Zaaijer HL (2011). "Protein X of hepatitis B virus: origin and structure similarity with the central domain of DNA glycosylase". PLOS ONE. 6 (8): e23392. Bibcode:2011PLoSO...623392V. doi:10.1371/journal.pone.0023392. PMC 3153941. PMID 21850270.
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